Porque Se Caracterizan Los Linfocitos Nk?

Linfocitos natural killer , March 2013, Pages 1728-1736 Las células natural killer (NK) fueron descritas por primera vez en la década de los setenta y representan uno de los componentes celulares especializados más relevantes de nuestro sistema inmune innato, caracterizándose por presentar capacidades citotóxicas e inmunorreguladoras.

• Están implicadas en la primera línea de defensa frente a infecciones víricas y células neoplásicas.
• Décadas atrás, el origen y papel de esta estirpe celular fue ampliamente discutido; sin embargo, en la actualidad está Las células NK proceden de precursores presentes en la médula ósea, timo e hígado y comunes a los linfocitos T.

Estudios previos demuestran que precursores CD34+ procedentes del cordón umbilical, médula ósea o timo en apropiadas condiciones y en presencia de IL-15 pueden ser diferenciadas al linaje celular NK 1, Sin embargo, la pregunta clave durante años ha sido cómo estas células, capaces de matar espontáneamente otros tipos celulares, en el momento de su maduración, momento en el que Las células NK representan entre un 5 y un 15% de todos los linfocitos circulantes.

• Definir subpoblaciones de células NK en función de la expresión de sus receptores es muy complicado y, por lo tanto, las deberíamos definir como células heterogéneas.
• Sin embargo, durante años se han identificado clases de células NK dependiendo de las funciones que eran capaces de realizar.
• De esta manera, se han clasificado las células NK en dos grandes grupos atendiendo a la intensidad de expresión de los Las funciones de las células NK van a ser determinadas por una compleja interacción entre los ligandos y un conjunto de receptores activadores e inhibidores que darán lugar a la correspondiente inhibición o activación de estas células, induciendo una adecuada respuesta protectora en nuestro organismo.

A diferencia de los linfocitos T, las células NK no reordenan sus genes en la línea somática, lo que indicaría la expresión de un conjunto de receptores poco numeroso para un desconocido número de Cuando se descubrieron las células NK, fueron consideradas como células inespecíficas en su interacción con sus células diana.

1. Sin embargo, fue en 1986 cuando Karre y sus colegas propusieron la teoría de la pérdida de lo propio.
2. Según esta teoría, las células NK reconocerían específicamente las moléculas de histocompatibilidad de clase I, y como consecuencia de este reconocimiento se produciría la inhibición de su actividad lítica 19, 20,

Solo cuando las células no presentaran estas moléculas o Las células NK comparten los mismos mecanismos de citotoxicidad que presentan los linfocitos T CD8. Por un lado, son capaces de liberar mediante exocitosis los gránulos citotóxicos contenidos en su citoplasma y, por otro, son competentes para transducir señales proapoptóticas mediante la interacción entre los receptores Fas y FasL (CD95-CD95L).

M.A. Cooper et al. A.G. Freud et al. N. Stern-Ginossar et al. S. Radaev et al. L. Moretta et al. Y.T. Bryceson et al. R.T. Taniguchi et al. M.E. Pipkin et al. S. Jonjic et al. P. Hoglund et al.

L. Moretta et al. T. Timonen et al. M.O. de Landazuri et al. S. Sivori et al. M.C. Yu et al. A.P. Williams et al.

Las células inmunes patrullan el organismo buscando agentes patógenos que estimularán la producción de mediadores y la extravasación leucocitaria. Las células infectadas y las células centinela inician la RI. El endotelio se activa y se extravasan líquidos, moléculas solubles y leucocitos. Líquidos, moléculas y células drenan desde el foco infeccioso propagando la RI a los órganos linfoides secundarios (OLS), donde las células dendríticas presentarán los antígenos (Ag) a los linfocitos T, y los complejos Ag-complemento estimularán a los linfocitos B. La linfa eferente transportará mediadores inflamatorios hacia la circulación sanguínea desencadenando la respuesta de fase aguda en bazo, hígado y médula ósea. Los linfocitos Ag-específicos iniciarán la respuesta clonal contra el patógeno y se diferenciarán en células efectoras y memoria. Las células efectoras vuelven a la sangre y a los tejidos infectados donde forman agregados de células linfoides (granulomas y folículos linfoides ectópicos) y eliminan al patógeno. La producción aumentada de mediadores solubles de la RI da lugar a patologías. Estos mediadores de la extravasación leucocitaria son posibles dianas terapéuticas en el control de la RI. Immune cells patrol the organism looking for danger signals and pathogens which stimulate mediator production and leucocyte extravasation. Infected cells and sentinel cells start the IR. Endothelium it is activated and liquids, molecules and leucocytes extravasate. Liquids molecules and cells drain from the focus of infection propagating the RI to the secondary lymphoid organs (SLO) where the dendritic cells will present the antigens (Ag) to the T lymphocytes, and the Ag-complement complexes will stimulate the B lymphocytes. Efferent lymph carries inflammatory mediators to blood circulation where they will start the acute phase response in the spleen, liver and bone marrow. In the SLO, Ag-specific lymphocytes will start the clonal response against the pathogen-Ag and will differentiate in effector and memory cells. Effector cells return to blood and the infected tissues where they eliminate the pathogen. They can form structured aggregates of lymphoid cells (granulomas and the ectopic lymphoid follicles). The increased production of soluble mediators of the IR can cause pathologies. These mediators of leucocyte extravasation are putative therapeutic targets for the control of the IR. La inmunidad innata o natural constituye la primera línea de defensa contra los microorganismos. El término “innato” hace referencia a que los sensores implicados en el reconocimiento de los patógenos están codificados por genes en línea germinal que no sufren reordenamiento somático para generar variantes. Las armas del sistema inmune innato incluyen mecanismos de defensa celulares y moleculares que existen antes de que tenga lugar una infección, lo que les permite responder frente a ella con rapidez. Los sensores de la inmunidad innata son específicos de las estructuras comunes a grupos de patógenos relacionados, pero no pueden distinguir diferencias sutiles entre ellos. En el primer bloque analizamos los receptores que utiliza la inmunidad innata para identificar moléculas características de grupos de patógenos, así como de daño y estrés celular, que se denominan en su conjunto receptores de patrones moleculares. En el segundo bloque examinamos en profundidad las moléculas solubles que median la inmunidad innata. Estas moléculas actúan rápidamente contra patógenos extracelulares de tres maneras importantes: como opsoninas, como agentes líticos y como agentes proinflamatorios. Innate or natural immunity is the first line of defense against microorganisms. The term “innate” refers to the sensors involved in the pathogen recognition are encoded by genes in germline suffering non-somatic rearrangement to generate variants The weapons of the innate immune system include molecular and cellular defense mechanisms that exist before an infection takes place, allowing them to respond to it quickly. Sensors of the innate immunity are specific structures common to groups of related pathogens, however they cannot distinguish subtle differences between them. The first block analyzes receptors used by the innate immunity to identify characteristic molecules of groups of pathogens, as well as damaged and stressed cells, named pattern recognition receptors. The second block examines in depth the soluble molecules that mediate innate immunity. These molecules act quickly against extracellular pathogens in three important ways: as opsonins, lytic agents and as pro-inflammatory agents. Evaluar la eficacia y la seguridad de la cirugía de catarata con láser de femtosegundo en pacientes con glaucoma. Se realizó un estudio retrospectivo en los pacientes sometidos a cirugía de catarata mediante láser de femtosegundo. El estudio incluyó de forma consecutiva aquellos pacientes con glaucoma, sometidos a cirugía de catarata asistida por láser de femtosegundo entre enero de 2012 y diciembre de 2013 por un cirujano con experiencia. Se recogieron datos demográficos del paciente, datos preoperatorios, datos postoperatorios y las complicaciones postoperatorias. La agudeza visual se midió mediante el test de logarithm of the minimum angle resolution (logMAR). Veinticuatro pacientes, 6 (25%) varones y 18 (75%) mujeres, fueron incluidos en el estudio. La agudeza visual media (desviación estándar) mejoró significativamente de 1.3 (0.78) a 0.55 (0.59), p = 0.010. El acontecimiento adverso más frecuentemente observado fue la hemorragia subconjuntival en 7 (29%) pacientes. Un paciente presentó una rotura de la cápsula posterior que requirió una vitrectomía. Los resultados de nuestro estudio sugieren que la cirugía de catarata asistida con láser de femtosegundo puede ser una opción eficaz y segura en los pacientes con glaucoma. Una selección adecuada de los pacientes es esencial para el resultado de la técnica. To evaluate the efficacy and safety of femtosecond laser-assisted cataract surgery in patients with glaucoma. A retrospective study was conducted on patients with glaucoma underwent cataract surgery by means of a femtosecond laser-assisted surgery. The study included consecutive glaucoma patients undergoing femtosecond Laser-assisted cataract surgery between January 2012 and December 2013 by one experienced surgeon. Data were collected about patient demographics, preoperative investigations, postoperative data, and postoperative complications. Visual acuity was assessed with the logarithm of the minimum angle resolution ) test.24 subjects, 6 (25%) men and 18 (75%) women, were included in the study. Mean (Standard deviation) visual acuity significantly improve from 1.3 (0.78) to 0.55 (0.59), P =0.010. The most frequently observed adverse event was subconjuctival hemorrhage in 7 (29%) patients. One patient had a posterior capsular rupture that required vitrectomy. The results of our study suggest that femtosecond laser-assisted cataract surgery may be an effective and safe option in glaucoma patients. Appropriate patient selection is essential to the outcome of the technique., Los linfocitos B se originan en la médula ósea, la cual proporciona el entorno celular y molecular esencial para que mediante un complejo proceso de diferenciación independiente de antígeno se forme un linfocito B inmunocompetente. Los linfocitos B sintetizarán sus receptores de antígeno, encargados de reconocer específicamente a los patógenos, mediante la recombinación somática de sus genes. Para asegurar el correcto funcionamiento de estos receptores deberán pasar por dos controles de calidad imprescindibles, demostrar que los receptores son funcionales y que no reconocen estructuras propias, proceso denominado tolerancia central., Los linfocitos T necesitan procesos de diferenciación similares a los linfocitos B. Sin embargo, nacen en el timo a partir de un precursor pluripotencial que proviene de médula ósea. La histología tímica proporciona el entorno para realizar los procesos de tolerancia central y las señales necesarias para generar las distintas subpoblaciones de linfocitos: T-colaboradores, T-citotóxicos, NKT y Tγδ. Los linfocitos maduros liberados por los órganos linfoides primarios a la circulación general se dirigirán a los órganos linfoides secundarios como ganglios linfáticos o bazo donde se producirá el reclutamiento de los antígenos y el inicio de las respuestas inmunes. B cells originate in the bone marrow, which provides the essential cellular and molecular environment so that through a complex process of differentiation, antigen independent, an immunocompetent B lymphocyte is formed. B lymphocytes synthesize their antigen receptors, responsible for specifically recognizing pathogens through somatic recombination of their genes. To ensure proper working of these receptors must go through two essential quality controls, demonstrate that the receptors are functional and do not recognize own structures, a process called central tolerance. T lymphocytes need differentiation processes like B lymphocytes, however, they arise in the thymus from a pluripotent precursor that comes from bone marrow. Thymic histology provides the environment for the process of central tolerance and the necessary signals to generate the different subpopulations of T lymphocytes: T-helper, T-cytotoxic, NKT and Tγd. Mature lymphocytes are released from primary lymphoid organs into the general circulation, and will be directed to secondary lymphoid organs such as lymph node or spleen where recruitment of antigens and the onset immune responses will occur. Las relaciones maternoembrionarias y maternofetales no se consideran actualmente como conflictivas, sino más bien como sinérgicas. Los intereses de la madre y el feto son concordantes: para engendrar un niño sano, la madre debe ser capaz de defenderse contra las agresiones que pudieran aparecer durante el embarazo y al feto le interesa tener una madre sana que pueda proporcionarle las sustancias y células necesarias para su desarrollo y su futura adaptación al mundo. En el útero, la decidualización del endometrio permitirá la instauración de los diversos componentes del trofoblasto. El trofoblasto debe poder implantarse e invadir los vasos uterinos para asegurar la adecuada nutrición del feto. El trofoblasto, que expresa antígenos de histocompatibilidad específicos, está en el centro de los acontecimientos. Debe ser lo suficientemente agresivo para implantarse, pero también debe a continuación detenerse para no perjudicar a la madre. El trofoblasto regula los acontecimientos, atrayendo localmente los diversos efectores de la inmunidad innata y adquirida con los cuales interactúa. Existen varios sistemas que permiten que este trofoblasto sea tolerado. Independientemente del mecanismo de tolerancia, el trofoblasto está en el núcleo de su instauración. Además de esta tolerancia, el sistema inmunitario contribuye a la calidad del microambiente necesario para la implantación. Como este microambiente se modifica durante el embarazo, el sistema inmunitario es capaz de presentar reacciones opuestas, en función del momento del embarazo: reacciones inflamatorias durante la implantación, luego antiinflamatorias hasta el final del embarazo y, de nuevo, fenómenos inflamatorios para preparar y desencadenar el trabajo del parto. Una anomalía del calendario o de la preeminencia de un determinado mecanismo puede causar numerosas enfermedades del embarazo como el aborto espontáneo, la preeclampsia o un crecimiento intrauterino retardado. La familia de proteínas Myb, ubicua en los eucariontes, se caracteriza por la presencia de un dominio de unión al ADN característico denominado dominio Myb. Éste consiste en una secuencia de aminoácidos conservados (50-53 aminoácidos) que puede estar repetida entre dos (dominio mínimo de unión al ADN) y hasta cuatro veces en la misma proteína. En las plantas, la familia Myb es muy numerosa, mientras que en los animales sólo se encuentran tres miembros, y en otros eucariontes se ha identificado al menos a un miembro de esta familia. Las proteínas Myb participan como activadores o represores transcripcionales en la regulación de procesos celulares fundamentales en el metabolismo o la diferenciación celular. La actividad de las proteínas Myb se regula a través de diversas modificaciones post-traduccionales dentro de las que destacan el estado redox, la fosforilación y la ubiquitinación. Myb family proteins are ubiquitous in eukaryotes, and contain a characteristic DNA binding domain called Myb domain. The Myb domain consists in a conserved amino acid sequence (50-53 amino acids) that can be repeated from two (essential domain for DNA binding) to four times in the same protein. In plants, the Myb family is very numerous while in animals there are only three members; at least, one member of this family has been identified in other eukaryotes. Myb proteins participate as transcriptional activators or repressors in the regulation of fundamental cellular processes in metabolism or cell differentiation. Activity from Myb proteins is regulated through several post-translational modifications: redox state, phosphorylation and ubiquitylation stand out among them.

: Linfocitos natural killer

¿Qué son las células NK y cuál es su función?

Philipp Eissmann, Imperial College, London, UK Traducción: Jesús Gil, Würzburg, DE (SEI) Las células natural killer ( NK ) representan uno de los tres grupos de linfocitos, aparte de las células T y B. A diferencia de ellos, pertenecen al sistema inmune innato y forman parte de la primera línea de defensa frente a un amplio rango de patógenos.

En concreto, proveen protección frente a infecciones virales y bacterianas y ayudan a detectar y limitar el desarrollo de cánceres. En este sentido, fueron inicialmente descritas como células con habilidad para destruir células tumorales sin tener que recibir una señal o activarse (recordemos que, por ejemplo, los linfocitos T citotóxicos necesitan encontrar el antígeno presentado en las células presentadoras), por lo que su nombre está conectado con su habilidad “natural” para matar.

Aparte, son capaces de secretar citocinas, como IFN-γ y TNF-α, que constituye un segundo mecanismo de defensa importante durante la reacción inmune. Podríamos pensar que las células que muestran una “habilidad natural para matar” deberían estar estrictamente controladas para proteger a las células sanas de su ataque. Cuando están “patrullando”, están constantemente en contacto con otras células. Durante estas interacciones se produce un equilibrio entre señales activadoras e inhibidoras que determina si la célula NK atacará o no. © los derechos de autor de esta obra pertenecen al autor

¿Dónde se diferencian los linfocitos NK?

¿Qué es la célula NK? – Las células natural killer, células NK o células asesinas naturales forman parte del sistema inmunitario innato, esto es, la primera línea de defensa contra posibles infecciones o agresiones. Este incluye una serie de procesos capaces de activarse de manera rápida y eficaz, aunque con una especificidad limitada.

1. Estos linfocitos son abundantes en ciertas mucosas y en el intersticio de los capilares pulmonares, mientras que su número es más reducido en los,
2. También han sido identificadas en el tracto gastrointestinal, en el hígado, en el bazo y en la sangre periférica, donde corresponden a un 5-15 % de los linfocitos circulantes.

Los NK se clasifican como uno de los tres grupos de linfocitos, junto con las células T y las B. Los NK son producidos en la médula ósea y se caracterizan por ser morfológicamente grandes, presentando gránulos en su interior. Se encuadran en la primera línea de defensa frente a un amplio rango de patógenos, proporcionando protección frente a infecciones virales y bacterianas y ayudando a detectar y limitar el desarrollo de tumores cancerígenos.

1. Su actividad “asesina” está mediada por la producción de citoquinas y su actividad citotóxica, existiendo cuatro subpoblaciones diferenciadas.
2. Poseen diferentes receptores que les permiten interactuar con el resto de las células.
3. Las células NK requieren al menos de dos señales para activarse.
4. No solo la disminución en la expresión de HLA (antígenos leucocitarios) induce la activación de estas células, sino que también se necesitan las señales de los demás receptores, los cuales participan en la sumatoria de señales que definen la actividad de las células NK.

Una vez activadas, las células natural killer liberan perforinas y granzimas, induciendo la ruptura de la membrana celular de la célula enemiga. Las perforinas son proteínas que se integran en la membrana provocando la formación de poros y su consecuente ruptura.

¿Qué son los genes NK?

Las células “Natural Killer” (NK) son mucho más que células “asesinas”. Han sido implicadas en el control y eliminación de células cancerosas y células infectadas por virus, en la regulación de la respuesta inmune, rechazo de trasplantes de médula ósea, autoinmunidad y mantenimiento de embarazos.

Gracias a una familia de receptores llamada “Immunoglobuline-like receptors” (KIR), las células NK responden a alteraciones de las moléculas de HLA clase I presentes en células infectadas o malignas y frente a HLA discordante fetal o derivado de un trasplante alogénico. Los genes que codifican los receptores KIR y los ligandos HLA de clase I se encuentran en diferentes cromosomas y ambos se caracterizan por una extraordinaria diversidad.

La segregación independiente de los genes KIR y HLA deriva en una enorme variedad de combinaciones HLA-KIR en los distintos individuos que determinarán su inmunidad y susceptibilidad a enfermedades. La función fundamental de las células NK es proporcionar la primera línea de defensa respondiendo de forma innata a infección y transformación tumoral sin ninguna sensibilización previa.

¿Qué caracteriza a la inmunidad adaptativa?

En la inmunidad adaptativa participan células inmunitarias especializadas y anticuerpos que atacan y destruyen invasores extraños y previenen futuras enfermedades porque recuerdan cómo eran esas sustancias y producen una nueva respuesta inmunitaria.

¿Qué moléculas de los linfocitos NK los distingue de los t?

REVISIONES Células linfoides innatas y células T natural killer en el sistema inmune del tracto gastrointestinal Innate lymphoid cells and natural killer T cells in the gastrointestinal tract immune system Enrique Montalvillo 1, José Antonio Garrote 1,2, David Bernardo 3 y Eduardo Arranz 1 1 Laboratorio de Inmunología de las Mucosas.

1. IBGM, Universidad de Valladolid-CSIC.2 Servicio de Análisis Clínicos.
2. Hospital Universitario Río Hortega.
3. Valladolid.3 Antigen Presentation Research Group.
4. Imperial College London, Northwick Park & St Mark’s Campus.
5. Harrow, Reino Unido Este trabajo se ha realizado gracias a la financiación del Instituto de Salud Carlos III-Fondos FEDER (PI10/01647) (a EA); Junta de Castilla y León (SAN673/VA22-08) (a JAG), BBSRC Institute Strategic Programme for Gut Health and Food Safety BB/J004529/1″, Reino Unido (a DB) y Beca FPI-Junta de Castilla y León / Fondo Social Europeo (a EM).

Dirección para correspondencia RESUMEN El tracto gastrointestinal está equipado con un sistema inmune intrínseco altamente especializado. Sin embargo, el intestino soporta una gran carga antigénica que requiere de una respuesta rápida e inespecífica, denominada inmunidad innata, para mantener la homeostasis y proteger al organismo de la entrada de patógenos.

En la última década, numerosos estudios han contribuido a desentrañar los requisitos particulares de desarrollo y las funciones específicas de las células que intervienen en la inmunidad innata. En esta revisión, nos centraremos en las células linfoides innatas, un nuevo y heterogéneo grupo de células derivadas de una población linfoide progenitora Id2-dependiente.

Estas células han sido categorizadas en base al patrón de citocinas que producen y los factores de transcripción que regulan su desarrollo y funciones. Las células linfoides innatas intervienen en la respuesta temprana contra agentes patógenos, la contención anatómica de la flora comensal, y el mantenimiento de la integridad epitelial.

Dentro de las distintas células linfoides innatas haremos especial hincapié en una subpoblación con diversas particularidades, las células T natural killer, un subtipo de linfocitos T que expresan receptores de células T y NK. La fracción más numerosa de células NKT son las denominadas NKT invariantes o iNKT.

Las células iNKT, poseen un TCR invariante y reconocen estructuras glicolípidicas presentadas por la molécula CD1d, homóloga de MHC de clase I. Tras su activación, adquieren rápidamente actividad citotóxica y producen citocinas tanto Th1 como Th2, e incluso IL-17.

1. Aunque su papel concreto no está determinado, las células iNKT intervienen en una gran variedad de respuestas inmunes intestinales, desde la tolerancia oral hasta su implicación en diversas patologías del tracto gastrointestinal.
2. Palabra clave: Inmunidad innata intestinal.
3. Células linfoides innatas.
4. Células T natural killer,

Células NKT invariantes. CD1d. Enfermedades inflamatorias intestinales. ABSTRACT The gastrointestinal tract is equipped with a highly specialized intrinsic immune system. However, the intestine is exposed to a high antigenic burden that requires a fast, nonspecific response -so-called innate immunity- to maintain homeostasis and protect the body from incoming pathogens.

In the last decade multiple studies helped to unravel the particular developmental requirements and specific functions of the cells that play a role in innate immunity. In this review we shall focus on innate lymphoid cells, a newly discovered, heterogeneous set of cells that derive from an Id2-dependent lymphoid progenitor cell population.

These cells have been categorized on the basis of the pattern of cytokines that they secrete, and the transcription factors that regulate their development and functions. Innate lymphoid cells play a role in the early response to pathogens, the anatomical contention of the commensal flora, and the maintenance of epithelial integrity.

Amongst the various innate lymphoid cells we shall lay emphasis on a subpopulation with several peculiarities, namely that of natural killer T cells, a subset of T lymphocytes that express both T-cell and NK-cell receptors. The most numerous fraction of the NKT population are the so-called invariant NKT or iNKT cells.

These iNKT cells have an invariant TCR and recognize the glycolipidic structures presented by the CD1d molecule, a homolog of class-I MHC molecules. Following activation they rapidly acquire cytotoxic activity and secrete both Th1 and Th2 cytokines, including IL-17.

1. While their specific role is not yet established, iNKT cells take part in a great variety of intestinal immune responses ranging from oral tolerance to involvement in a number of gastrointestinal conditions.
2. Ey words: Intestinal innate immunity.
3. Innate lymphoid cells.
4. Natural killer T cells.
5. Invariant NKT cells.

CD1d. Inflammatory bowel disease. Abreviaturas: CEI, célula epitelial intestinal; LP, lámina propia; LIE, linfocitos intraepiteliales; CD, célula dendrítica; CLI, célula linfoide innata; NKT, célula T natural killer; PRR, receptor de reconocimiento de patrones; CPA, célula presentadora de antígeno; NK, célula natural killer; LTi, célula inductora de tejido linfoide; IL, interleuquina; IFN, interferón; EII, enfermedad inflamatoria intestinal; NCR, receptor de citotoxicidad natural; TNF, factor de necrosis tumoral; ECr, enfermedad de Crohn; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; TCR, receptor de células T; iNKT, célula NKT invariante; mNKT, célula NKT mucosa; vNKT, célula NKT variable; xNKT, célula NKT- like; αGalCer, α-galactosilceramida; iGb3, isoglobotrihexosylceramida; Treg, célula T reguladora; EC, enfermedad celiaca; CU, colitis ulcerosa.

• Sistema inmune del tracto gastrointestinal El tracto gastrointestinal contiene la mayor concentración de células inmunes del organismo humano, y recibe continuamente una gran carga antigénica compuesta no sólo por nutrientes sino también por la flora saprófita del intestino (1).
• La mucosa intestinal incluye una primera barrera defensiva de células epiteliales intestinales (CEI), o enterocitos, que mantienen la integridad del epitelio, y a su vez, están especializadas en la absorción de fluidos y nutrientes.

Además, la mucosa está equipada con un sistema inmune intrínseco altamente especializado ( Fig.1 ), que garantiza este transporte óptimo de nutrientes y previene la traslocación de las bacterias comensales o patógenas. El tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal incluye agregados linfoides como las Placas de Peyer y los ganglios linfáticos mesentéricos del intestino delgado, y los folículos linfoides aislados del intestino grueso, implicados en la captación, procesamiento y presentación de antígenos. Las respuestas inmunes innata y adaptativa constituyen un sistema integral de defensa del huésped. La principal diferencia entre ambas reside en la especificidad de la respuesta inmune adaptativa, que mejora con los sucesivos contactos con el mismo antígeno, aunque requiere más tiempo para desarrollarse.

1. Sin embargo, el intestino soporta de forma continua una gran carga antigénica que requiere de una respuesta rápida aunque inespecífica, para mantener la homeostasis intestinal y proteger al organismo de la entrada de patógenos.
2. Esta respuesta depende de la inmunidad innata (3).
3. En la última década, numerosas publicaciones han desentrañado los requisitos particulares de desarrollo y las funciones específicas de las células que intervienen en la inmunidad innata intestinal, como son monocitos/macrófagos, eosinófilos, las células dendríticas (CD) y un heterogéneo grupo recientemente identificado de células linfoides innatas (CLI).

En esta revisión nos centraremos en los distintos tipos de CLI del tracto gastrointestinal y su contribución a la inmunidad intestinal tanto en la salud como en la enfermedad, con especial hincapié en una subpoblación linfoide innata de carácter especial como son las células T natural killer o NKT.

Células innatas no linfoides Aunque la integridad de la unión entre las células epiteliales y la diferenciación de algunas de estas células en células caliciformes productoras de mucus son de vital importancia para defensa de la mucosa intestinal, cada vez está más claro que los enterocitos contribuyen de una manera mucho más compleja a la respuesta inmune que simplemente regulando la permeabilidad (4).

Análogamente a las células inmunes clásicas, las CEI también expresan varios receptores de reconocimiento de patrones (PRR), lo que les permite detectar ligandos afines producidos tanto por agentes comensales como por enteropatógenos. La relevancia de dichos PRR en los CEI se aprecia por ejemplo en las células de Paneth, un subtipo de CEI con capacidad de detectar señales derivadas de la flora comensal y responder a ellas mediante la secreción de diversos péptidos antimicrobianos que contribuyen a mantener la homeostasis intestinal.

1. Dada la capacidad de las CEI de regular la flora saprófita intestinal, algunos autores han sugerido recientemente la posibilidad de considerar a las CEI como células innatas por sí mismas (5).
2. Las CD son las células presentadoras de antígeno (CPA) más potentes del organismo y actúan como centinelas o sensores del sistema inmune mediante la expresión de una gran cantidad de PRR, como los receptores toll-like (TLR) (6,7).

Las CDs tienen a su vez la capacidad de activarse en presencia de señales innatas tales como citocinas y/o especies reactivas del oxígeno (8). Por lo tanto, las CDs son el nexo de unión entre la respuesta inmune innata (no específica de antígeno) y la altamente especializada respuesta inmune adaptativa.

El papel de las CDs intestinales ha sido recientemente revisado en esta misma revista (9). En condiciones normales, las células epiteliales favorecen la diferenciación de CDs inmaduras a CDs tolerogénicas gracias a la producción de TGFβ y la síntesis de ácido retinoico a partir de vitamina A. Estas CDs tolerogénicas que controlan los mecanismos de la tolerancia oral se caracterizar por ser CD103 +,

Sin embargo, existen otros subtipos de CD intestinales como la población CX3CR1 + que puede emitir prolongaciones entre las células epiteliales hasta la luz intestinal para captar directamente antígenos. Estas CD CX3CR1 + tienen la capacidad de inducir una respuesta Th17 in vitro (10), son capaces de destruir ciertas bacterias (11-13) y sin embargo, no tienen capacidad de migrar a los nódulos linfáticos mesentéricos (14).

Por todo ello las CDs CX3CR1 + se encuentran más cerca de la definición de macrófagos que de la de CDs clásicas (4,15). Estas observaciones han aumentado el interés por los macrófagos intestinales, que son las células mononucleares más abundantes en el intestino, intervienen en la presentación antigénica en la lámina propia y juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis intestinal (11,16).

Hasta ahora, se ha considerado a los eosinófilos como células efectoras dependientes de IgE en procesos inflamatorios, como la hipersensibilidad alérgica o la parasitosis. Sin embargo, en condiciones normales, los eosinófilos son muy frecuentes en la mucosa intestinal y autores como Svenson-Frej y cols.

(17) defienden la idea de que estas células juegan un papel crucial en la homeostasis intestinal. Otros autores como Johnsson y cols. (18) observan propiedades más convencionales de estas células en el intestino, sugiriendo su papel activo en diversas patologías tales como colitis ulcerosa y esofagitis eosinofílica de forma semejante a como ocurre en las alergias respiratorias.

En resumen, las células no linfoides con características innatas tienen una importancia vital en la defensa del tracto gastrointestinal. Sin embargo, las CLI son consideradas a día de hoy como la llave maestra de la respuesta inmune innata en las superficies mucosas siendo el principal objeto de estudio de esta revisión como discutiremos a continuación.

• Células linfoides innatas Introducción El término célula linfoide innata se refiere a las poblaciones bien establecidas y de reciente identificación que parecen compartir un origen común, derivadas de una población linfoide progenitora Id2-dependiente (19-23).
• Las CLI se definen por tres características principales: ausencia de receptores antígeno-específicos y funciones de memoria, falta de marcadores fenotípicos de células mieloides, y morfología linfoide (24).

De hecho, estas células no reconocen patógenos de forma directa, pero responden a los cambios de patrones de citocinas inducidos por infecciones patógenas (21,22,25,26). El prototipo de población linfoide innata son las células natural killer (NK) y las células inductoras de tejido linfoide (LTi).

Las células NK median la respuesta inmune temprana frente a los virus y están implicadas en la protección frente a células cancerosas (27,28). Las LTi son esenciales para la formación de los ganglios linfáticos durante la embriogénesis (27,29). Recientemente, se han identificado otras poblaciones de CLI que, al igual que las células NK y las LTi, dependen de γc y de ID2 para su desarrollo.

Estas diferentes poblaciones de CLI tienen distintos patrones de producción de citocinas que reflejan las distintas subpoblaciones de linfocitos Th (22). Por ejemplo, tras su activación, algunas poblaciones de CLI secretan citocinas asociadas a células Th17 como interleuquina (IL)-17 e IL-22, mientras que, otras subpoblaciones de CLI secretan citocinas de tipo Th2 (IL-5 e IL-13) (22).

• Las poblaciones de CLI podrían tener funciones efectoras en la respuesta inmune temprana contra agentes patógenos (30,31), además de contribuir a la reparación de los tejidos mucosos (32,33), la contención anatómica de la flora comensal, y el mantenimiento de la integridad epitelial (34).
• Por otra parte, se han encontrado subpoblaciones de CLI involucradas en varias enfermedades inflamatorias.

Por ejemplo, las CLI productoras de IL-17 e interferón (IFN)-γ han demostrado ser mediadores de la colitis en un modelo murino de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (35), mientras que las CLI productoras de citocinas Th2 causan inflamación pulmonar en ciertos modelos de asma alérgica (36). – Grupo 1 de CLI, que incluye a las células NK clásicas (28,37-39). Estas células dependen de la expresión de T-bet y de IL-15 para su diferenciación y función óptimas (40,41). Su estimulación se puede realizar también a través de la señalización de IL-12 e IL-18, y la activación de los receptores de citotoxicidad natural (NCRs).

La activación lleva a la producción de citocinas pro-inflamatorias, como IFNγ o factor de necrosis tumoral (TNF)α, o la liberación de perforina y granzimas para inducir la lisis de las células diana, procesos vitales para la supresión tumoral y la inmunidad frente a algunos patógenos intracelulares (37-39,42).

Por tanto, las células NK comparten similitudes homeostáticas y funcionales con las células T CD8 +, Recientemente se ha identificado otra subpoblación del grupo 1 de CLI en humanos, que es distinta de las células NK, y produce IFNγ pero ninguna de las citocinas de células Th17 o Th2 (43).

1. Son las denominadas CLI1 para diferenciarlas de las células NK clásicas.
2. En humanos, se caracterizan por secretar IFNγ, carecen de la expresión de KIT (CD117) y expresan niveles altos de T-bet y bajos de RORγt (43).
3. Se piensa que son CLI RORγt + (clasificadas en el grupo 3) que aumentan la expresión de T-bet y la producción de IFNγ y, tras su estimulación, se acompaña de la pérdida de RORγt (35,43,44).

– Grupo 2 de CLI, requieren IL-7 para su desarrollo (31) y producen citocinas de tipo Th2 en respuesta a la estimulación con IL-25 (IL-17E) (45,46), IL-33 (31) y linfopoyetina tímica estromal (TSLP) (47). En el hombre, se ha identificado una sola subpoblación de este grupo.

Son células que se caracterizan por expresar ST2 (conocido también como IL-1RL1), que es un componente del receptor de IL-33, e IL-17RB que es una subunidad del receptor de la IL-25 (33,48). Además, las CLI2 humanas expresan CRTH2 (molécula análoga del receptor quimioatrayente 2 de la prostaglandina D2 expresado en linfocitos Th2) y CD161.

Los Linfocitos Natural Killer | | UPV

Únicamente las CLI2 humanas son capaces de producir IL-4, a diferencia del ratón (48). El desarrollo de estas células es mediado por el factor de transcripción GATA3 (49). – Grupo 3 de CLI, definido por su capacidad para producir IL-17A y/o IL-22, expresando o no receptores de tipo NCR.

• Al igual que las células Th17, el desarrollo y función de estas células dependen del factor de transcripción RORγt y del receptor de la IL-7.
• Las células prototípicas de este grupo son las LTi, que son cruciales para la formación de los órganos linfoides secundarios durante la embriogénesis.
• También se ha sugerido una función efectora de estas células en la inmunidad innata debido a que producen IL-17A e IL-22 tras ser estimuladas (50).

Los marcadores de superficie de las células LTi humanas son idénticos a los de sus homólogas en ratón, excepto CD4, que se expresa en la mayoría de las células LTi de ratón pero no en las humanas (51). Por otra parte, las células LTi humanas expresan NKp46 como sus homólogas en ratón, pero también otros NCRs, como NKp30 y NKp44 (30).

Esta población de CLI del grupo 3 es heterogénea y comprende varios tipos de células productoras de IL-17A y/o IL-22, o IL-17A, IL-22 e IFNγ, que podrían ser consideradas como subpoblaciones celulares estables distintas o, alternativamente, como formas diferentes de un mismo tipo celular con capacidad plástica (24).

Funciones de las células linfoides innatas Se han identificado varias subpoblaciones de CLI en tejidos humanos sanos y con diversas patologías, incluyendo órganos linfoides secundarios, sangre periférica, pulmones e intestino (26,52,53). Las más estudiadas han sido las células NK, y se han descrito alteraciones en su número y/o función relacionadas directamente con algunas enfermedades (54).

Además, las células NK juegan un papel importante en diversos procesos tales como infecciones virales, trastornos inflamatorios, embarazo, cáncer y trasplante de médula ósea (37,54). Del mismo modo, se han caracterizado recientemente células CLI del grupo 2 secretoras de IL-5 e IL-13 en sangre de pacientes sanos, en el pulmón e intestino de donantes fetales y adultos, en el fluido broncoalveolar de receptores de trasplante de pulmón y en pólipos nasales de pacientes con rinosinusitis crónica (33,48).

Las CLI del grupo 3, productoras de IL-17A e IL-22, aparecen en los tejidos linfoides secundarios y en tejido intestinal de donantes fetales y adultos (30,34,51). En experimentos de co-cultivo con células madre mesenquimales de modelos murinos, se ha observado que las células CLI RORγt + pueden promover la expresión de moléculas de adhesión asociadas con la organogénesis linfoide (51) y la proliferación de células epiteliales intestinales (30).

• Las CLI realizan sus funciones principalmente mediante la secreción de citocinas, aunque podrían modificar también la respuesta adaptativa mediada por linfocitos B y T a través de interacciones célula-célula.
• Un ejemplo de ello es la capacidad de las células Lti para interactuar con células de memoria CD4 + a través de OX40L y CD30L (55,56).

Así mismo, las CLI podrían interactuar directamente con la flora bacteriana intestinal. Mientras que la detección de ciertos componentes bacterianos específicos es vital para el desarrollo de las células del sistema inmune adaptativo, este requerimiento no parece tan importante en el desarrollo de células innatas, tales como macrófagos y células NK, debido a su presencia en ratones libres de bacterias (5).

Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la flora bacteriana regula directamente la función de las células innatas, al igual que el sistema inmune innato actúa directamente sobre la composición de la flora bacteriana (42,57). Varios estudios han caracterizado también la contribución de las CLI RORγt+ a la patogénesis y a la progresión de algunas enfermedades en las que las interacciones huésped-flora comensal están alteradas.

Geremia y cols. (58) han observado un incremento considerable de CLI NCR-RORγt + productoras de IL-17A e IL-22 en los tejidos intestinales inflamados de pacientes con enfermedad de Crohn (ECr). La importancia potencial de los cambios en el balance de la producción de IL-22 entre CLI NCR + y CLI NCR-RORγt en pacientes con EII se podría explicar por la expresión diferencial de IL-17A en estas dos subpoblaciones (26,53,59), debido a la función pro-inflamatoria de la IL-17A frente al papel protector de la IL-22 en la mucosa intestinal (60).

• Células NKT Las células T natural killer (NKT) son una subpoblación de linfocitos T que expresan receptores característicos de células T y NK (61-65).
• Como las células NK, se engloban dentro del grupo 1 de CLI (24) y contienen perforinas y granzimas que permiten su participación en la respuesta inmune innata (61-63).

A diferencia de las células T convencionales que reconocen péptidos unidos a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I o II, las células NKT reconocen estructuras lipídicas y glicolípidicas unidas a moléculas CD1d (66). Se encuentran principalmente en el hígado, bazo y médula ósea, y dependen del timo para su desarrollo.

1. En el intestino, se han descrito varias subpoblaciones de células NKT entre los LIE y en la LP (66).
2. La activación de las células NKT intestinales contribuye a la inmunidad mucosa frente a bacterias patógenas y comensales.
3. Además, la activación incontrolada o insuficiente de las células NKT puede contribuir a la patogénesis de las enfermedades inflamatorias intestinales (67).

Las células NKT se definieron originalmente por la co-expresión del receptor de antígeno de células T (TCRαβ) y receptores de células NK, especialmente NK1.1 en ciertas cepas de ratón, y CD161 en el hombre (64). Sin embargo, las células T convencionales pueden expresar receptores de tipo NK (61,68).

En la actualidad, la clasificación más aceptada es la propuesta por Wingender y cols. (69) basada en la composición de su TCR y en la molécula presentadora de antígeno que reconocen, distinguiéndose entre cuatro poblaciones ( Tabla I ). Las dos primeras tienen un TCR canónico o invariante e interactúan con moléculas no-polimórficas semejantes a los MHC de clase I (69).

La primera población, denominada células NKT invariantes o células iNKT, incluye células que expresan un TCR semi-invariante compuesto por las cadenas Vα14 – Jα18 y Vβ8.2, -7, o -2 en ratones, o las cadenas homólogas Vα24 – Jα18 y Vβ11 en el hombre (63).

La segunda incluye células NKT de mucosa o mNKT, que se caracterizan por expresar un TCR Vα7.2 invariante en ratones, y su homólogo Vα19 en humanos (66). Un tercer grupo, denominado células NKT variantes o vNKT, incluye linfocitos NKT reactivos a CD1d pero sin TCR de composición fija (70,71). El cuarto grupo, de células xNKT o células NKT- like, es el más heterogéneo por incluir todas las células T que expresan receptores de tipo NK.

En este grupo se encuentran las células T que no dependen de la expresión de la molécula CD1d para su desarrollo o reactividad, y pueden reconocer lípidos presentadas por moléculas de la familia CD1 (CD1a, -b, -c), pero cuyo reconocimiento antigénico no se limita a los lípidos sino también antígenos peptídicos en el contexto de las moléculas MHCs de clase I o II (69). Como hemos descrito en esta revisión, las CLI tienen una gran importancia en la inmunidad intestinal. Para profundizar al respecto, ahora nos centraremos principalmente en las células NKT pertenecientes al grupo 1 de las CLI, en particular en la subpoblación con TCR invariante o iNKT y su relevancia en la respuesta inmunitaria del tracto gastrointestinal.

• Células NKT invariantes o iNKT Biología de las células iNKT La fracción más numerosa y mejor estudiada de las células NKT son las denominadas NKT invariantes o iNKT.
• Como se ha comentado previamente, estas células se caracterizan por poseer un TCR compuesto por las cadenas Vα14 – Jα18 y Vβ8.2, -7, o -2 en los ratones o las cadenas homólogas Vα24 – Jα18 y Vβ11 en el hombre (63).

Las células iNKT reconocen estructuras glicolípidicas, presentadas por la molécula CD1d, homóloga de MHC de clase I (63). Aunque hay un sorprendente grado de reactividad cruzada entre especies, ya que las células iNKT de ratón pueden reconocer antígenos presentados por moléculas CD1d humanas y viceversa, existen importantes diferencias entre las células iNKT de ambas especies (72).

1. Al igual que las células T convencionales, las células NKT se desarrollan a partir de células precursoras tímicas.
2. Las células T CD4 + CD8 + inmaduras derivadas de estos precursores dan lugar al linaje de células NKT dependiente de la señalización vía moléculas CD1d expresadas por los timocitos corticales, que podrían presentar auto-glicolípidos (73).

A medida que se diferencian en el timo, las células iNKT van expresando un patrón de marcadores de superficie (CD69 +, CD44 alto, CD11a alto, CD62 bajo, CD122 + ) asociado típicamente a linfocitos T de memoria o activados (69). Tras la activación, las células iNKT adquieren rápidamente actividad citotóxica y producen citocinas tanto Th1 (IFNγ y TNFα) como Th2 (IL-4, IL-10 e IL-13) (74), y recientemente se ha observado que algunas iNKT pueden producir IL-17 (74,75).

• Las células iNKT pueden estar implicadas en las primeras fases de una gran variedad de respuestas inmunes, desde la tolerancia oral hasta el desarrollo de autoinmunidad, incluyendo respuestas frente a agentes patógenos y tumorales (64,68).
• Tras desarrollarse en el timo, una buena parte de las células iNKT permanece allí y el resto emigran a la periferia, formando una subpoblación relevante de células T en la médula ósea, bazo, sangre, e hígado, siendo más raras en los ganglios linfáticos (67).

Algunas de estas células llegan a la mucosa intestinal y pulmonar. Curiosamente, el número de células iNKT es menor en la mayoría de los órganos del hombre, comparado con los ratones, y su prevalencia varía mucho entre sujetos, por razones aún sin aclarar (67).

1. Estudios recientes muestran que el envejecimiento produce un descenso rápido y significativo del número de células iNKT en sangre periférica, asociado a un aumento en la proporción de células iNKT CD4 + y una disminución en las células iNKT doble-negativas.
2. Además, las células iNKT de sujetos de edad avanzada secretan más IL-4 que las de los sujetos jóvenes (76).

Estos resultados podrían explicar también los cambios en el perfil de citocinas Th1/Th2 relacionados con la edad y arrojar luz sobre el mecanismo de inmunosenescencia. Dada la importancia de las células iNKT en el inicio y regulación de la respuesta inmune, también podría ayudar a entender el aumento de incidencia de enfermedades infecciosas y cancerosas, y de la severidad de los procesos autoinmunes en las personas de edad avanzada (76,77).

Se han identificado varios antígenos lipídicos o glicolipídicos que pueden ser presentados por CD1d y activar las células iNKT. El antígeno prototípico es KRN7000, una α-galactosilceramida (α-GalCer) descubierta originalmente en una esponja marina y que posee actividades anti-metastáticas en ratones (78).

Es probable que α-GalCer derive de bacterias Sphingomonas que colonizan las esponjas (79-81). La hipótesis actual establece que las células iNKT son capaces de reconocer estructuras glicolipídicas naturales presentes en varios agentes bacterianos patógenos, tales como Borrelia burgdorferi, Ehrlicha bacteria, Streptococcus pneumoniae (79) y Bacteroide fragilis (82).

• El fenotipo efector de las células iNKT y la expresión constitutiva de RNAm de IL-4 e IFNγ sugieren que estas células están sometidas a una fuerte estimulación antigénica durante su diferenciación (64).
• En este sentido, se sugiere que las células iNKT maduras pueden, en algunas circunstancias, reconocer glicolípidos endógenos unidos a CD1d.

Hasta la fecha, el mejor candidato es un glicoesfingolípido presente en los lisosomas de algunas células, el isoglobotrihexosylceramida (iGb3) (83). Sin embargo, datos recientes plantean dudas sobre el papel de iGb3 como único antígeno endógeno en el desarrollo de las células iNKT debido al hallazgo de ratones con déficit de iGb3 sintasa que tienen un número normal de células iNKT funcionales (84).

1. Se ha identificado una tercera clase de ligandos de células iNKT procedentes de lípidos alimentarios utilizados como emulsionantes y espesantes.
2. Estos compuestos son similares a glicolípidos de la pared de ciertas bacterias, como Mycobacteria (85), y pueden activar a las células iNKT.
3. La afinidad del TCR de las células iNKT por el antígeno junto a CD1d no siempre es suficiente para predecir el tipo de respuesta de citocinas (Th1 o Th2).

Los datos sugieren que la polarización de la respuesta de la célula iNKT está determinada por la fuerza de interacción entre el antígeno y CD1d, la longevidad del complejo en la superficie celular, y el tipo de CPA (86). Las células iNKT también pueden ser activadas de una manera directa a través de citocinas proinflamatorias, tales como IFNγ, IL-12 e IL-18, aisladas o en combinación, las cuales son producidas por macrófagos y CD de manera temprana tras cualquier infección de origen bacteriano o vírico (87).

Mientras que, en algunos casos se ha demostrado que las células iNKT requieren el reconocimiento de ligandos autoendógenos presentados por CD1d para su activación en este contexto, la mayoría de las veces se produce una activación directa de las mismas sin la necesidad de que reconozcan el antígeno vía TCR.

Este tipo de activación directa de las células iNKT conduce a la producción de IFNγ pero no de IL-4 (87). Células iNKT en el intestino humano El porcentaje de células iNKT presentes en el intestino humano es un tema controvertido. Hasta la fecha, estas células sólo pueden detectarse inequívocamente por cuantificación de RNAm codificante para las cadenas invariantes del TCR o por citometría de flujo con tetrámeros de CD1d-αGalCer (69).

Mediante citometría de flujo, las proporciones de células T que expresan CD161 respecto al total de linfocitos son: 50-70 % de LIE de intestino delgado (88,89), 40-45 % de LIE de intestino grueso (88,89), y 9 % de linfocitos de la LP del intestino grueso (90). Sin embargo, sólo un 1,6 -1,7 % de las células CD3ε/CD161 intestinales expresa Vα24 (88, 89), y los datos de inmunohistoquímica sugieren que la mayoría de estas células están en la LP (91).

Mediante tetrámeros de CD1d-αGalCer para citometría de flujo, se puede estimar que la proporción de células iNKT en el intestino humano es del 0,4 % del total de células T y están localizadas principalmente en la LP (90). Sin embargo, a pesar de su número bajo, estas células son capaces de producir gran cantidad de citocinas tras ser activadas con α-GalCer (89).

La expresión de CD1d es un requisito previo para la activación antígeno-específica de las células iNKT (86). Esta es una molécula semejante a las del MHC de clase I, consistente en una cadena ligera (β2-microglobulina) asociada covalentemente a una cadena pesada (92), y está estructuralmente relacionada con las moléculas HLA-A, HLA-B, y HLA-C presentes en las CEI (62).

CD1d es expresada por las CPA profesionales, como células dendríticas, macrófagos y células B, así como por CPA no profesionales, como hepatocitos y CEI (93-95). Un aspecto controvertido de las CEI humanas es la expresión de CD1d, debido a que la mayoría de estas células expresan una forma de CD1d no asociada a β2-microglobulina, de localización principalmente intracelular y expresión superficial limitada a la zona apical (93,96-98).

Aunque su función no está clara, y no hay datos que confirmen el reconocimiento de esta forma de CD1d por las células iNKT, se ha sugerido que algunas células T, probablemente células vNKT, sí lo hacen (93,99,100). Las CEI expresan débilmente la forma nativa de la molécula CD1d, preferentemente en la zona basal (98).

Sin embargo, estas CEI humanas pueden activar células iNKT in vitro a través de CD1d (101,102). También se ha descrito una vía de retroalimentación dependiente de CD1d que participa en la señalización y producción de IL-10 en la mucosa intestinal a través de la activación de CEI (86).

La abundancia de CD1d en el intestino y la potente activación dependiente de CD1d de las células iNKT, sugieren su implicación en la homeostasis intestinal, en la regulación de la colonización bacteriana intestinal y en la protección frente a patógenos como Salmonella typhimurium y Toxoplasma gondii (103-105).

La capacidad del sistema inmune para discriminar entre antígenos patógenos y no patógenos es la base de la tolerancia inmunológica. Un componente importante de la tolerancia oral frente a los antígenos de la dieta y la flora saprófita está representado por las células intestinales con función reguladora, como los linfocitos T reguladores (Treg) productores de IL-10, las CD tolerogénicas y las células iNKT (106).

Los linfocitos Treg pueden inhibir la actividad de las células iNKT por contacto celular (107), mientras que las células iNKT incrementan la actividad de las células reguladoras intestinales mediante la producción de citocinas como IL-2 y TGFβ (108). Los linfocitos Treg son capaces de suprimir las respuestas Th1 y Th2 (109), mientras que las células iNKT suprimen la activación de linfocitos T CD8 + y, por tanto, la respuesta Th1, y aumentan o suprimen la respuesta de tipo Th2 (110,111).

Además, las células iNKT son capaces de inducir la maduración de CDs inmaduras hacia CD tolerogénicas (106). Cuando los mecanismos de tolerancia fallan se desencadena una respuesta inmune inadecuada frente a los antígenos alimentarios y la flora saprófita, dando lugar a patologías inflamatorias del intestino como la enfermedad celiaca (EC) o las EII respectivamente.

Papel de las células iNKT en la patología intestinal No hay muchos estudios sobre la activación de las células iNKT en pacientes con EII, sin embargo, los estudios realizados en modelos murinos y el conocimiento actual de la biología de las células iNKT sugieren que estas células juegan un papel importante.

Además, se ha observado un aumento de la expresión de CD1d en el epitelio del ileon terminal de pacientes con ECr, y en la zona cecal afectada de pacientes con colitis ulcerosa (CU), lo que podría aumentar el reclutamiento de células proinflamatorias dependientes de CD1d y la destrucción de la mucosa intestinal en la EII (112).

Sin embargo, un estudio más reciente sugiere que, al contrario de las CEI de pacientes sanos, las CEI de pacientes con EII no expresan CD1d, dando lugar a una regulación anómala de la función de las células NKT (101). En estudios clínicos se ha observado una reducción significativa de células iNKT en sangre periférica de pacientes con ECr, cuantificado como células Vα24/Vβ11 + o células reactivas frente al tetrámero CD1d-αGalCer (113,114), así como una expresión reducida de Vα24 y del número de células iNKT en el intestino de estos pacientes (113).

Sin embargo, podría haber una activación aberrante de las células iNKT debido a que estas células pueden producir grandes cantidades de IFNγ mediado por IL-12 (89). Curiosamente, las CEI del íleon terminal, ubicación preferente donde se asienta la ECr, contienen numerosos lisosomas con contenido lipídico que pueden actuar como potentes activadores de las células iNKT (115,116).

1. En la CU se han encontrado células NKT productoras de IL-13.
2. Al contrario que en el modelo murino de colitis inducida por oxazolona, estas células no expresan la cadena invariante Vα24 del TCR, por lo que no se trata de iNKT, aunque su activación depende de CD1d (117).
3. En la EII, se ha propuesto también una posible implicación de las células iNKT como células reguladoras o protectoras.

En el modelo murino de colitis inducida por sulfato de sodio dextrano (DSS) se ha observado que la utilización del activador de células iNKT αGalCer (118,119), o su análogo OCH (120), lleva a una gran mejoría. Esto se debe a la polarización de las células iNKT hacia un perfil Th2, con aumento de la producción de IL-4 e IL-10, y disminución de IFNγ (120).

Las características innatas y adaptativas de las células iNKT, y su capacidad para producir grandes cantidades de IL-4 e IFNγ sugieren también su implicación en la EC (91,114,121). Los diferentes estudios de cuantificación de células iNKT circulantes e intestinales en pacientes celiacos han sido contradictorios (91,114).

En algún caso se ha descrito una disminución de las células iNKT en el duodeno de los pacientes (91,122). Sin embargo, resultados previos de nuestro grupo muestran un aumento de estas células únicamente en el compartimento epitelial en la fase activa de la enfermedad.

1. Estos resultados, junto con la correlación entre la expresión de RNAm de Vα24 y el número total de células iNKT intraepiteliales, sugieren que las células iNKT pueden ser una fuente de IFNγ en la EC (manuscrito pendiente de publicación).
2. En la actualidad, se considera que los ligandos naturales de las células iNKT son glicolípidos del citoplasma de los enterocitos, liberados a la matriz extracelular por apoptosis o necrosis (123), favorecida por la presencia de IFNγ e IL-15, como ocurre en la EC (124), a la vez que la IL-15 desempeña un papel central en la activación y función biológica de estas células (125).

Por último, en la EC refractaria se ha descrito una disminución del número total de células iNKT circulantes, aunque no se conoce si es causa o consecuencia del progreso malignizante de la enfermedad (126). Recientemente, se ha descrito que en los individuos sanos predomina el fenotipo regulatorio CD4 + de las células iNKT intestinales frente al fenotipo pro-inflamatorio.

• Sin embargo, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) produce una disminución de esta población intestinal de células iNKT que se correlaciona directamente con el empeoramiento de la respuesta inmune, sello inequívoco de la progresión de la enfermedad (127).
• Numerosos estudios han demostrado el gran potencial de las células iNKT para iniciar una respuesta antitumoral eficaz.

La activación de estas células estimuladas por αGalCer, ha demostrado tener efectos antitumorales en varios modelos experimentales y de metástasis espontánea de piel, hígado, pulmón e intestino, como el adenocarcinoma 26 de colon, linfoma de células T EL-4, sarcoma, melanoma y carcinoma (128-130).

1. El αGalCer produce una rápida activación de las células iNKT, seguido de apoptosis, lo que indica que las células iNKT inician la respuesta primaria antitumoral por citotoxicidad directa y activan mecanismos inmunes más persistentes para la destrucción de las células tumorales (121).
2. Conclusión La respuesta inmune innata es fundamental en el mantenimiento de la integridad epitelial, la homeostasis y la respuesta temprana frente a patógenos dentro de la mucosa intestinal.

Las células linfoides innatas parecen ser la clave de esta respuesta. Dentro del grupo 1 de CLI se engloban las células NKT, una subpoblación con diversas particularidades que hacen que participen activamente en esta respuesta. La fracción más importante de esta subpoblación son las células iNKT.

Debido a su fenotipo efector y su gran capacidad de producir gran cantidad de citocinas tras su activación, se ha propuesto su participación en diversos procesos inmunológicos que van desde el mantenimiento de la homeostasis intestinal, la defensa antitumoral y frente a diversos patógenos hasta un papel activo en el desarrollo de ciertas patologías inflamatorias.

Su activación se produce por el reconocimiento de glicolípidos presentados por CD1d. Aunque el origen de estos glicolípidos inmunogénicos que desencadenan una respuesta activa mediada por iNKT no se conoce todavía en el humano, cabe especular sobre diversas fuentes tanto endógenas como exógenas. Dirección para correspondencia: David Bernardo. Antigen Presentation Research Group. Imperial College London. Northwick Park & St Mark’s Campus, Level 7W, St. Mark’s Hospital, Watford Road, Harrow, HA1 3UJ, UK e-mail: [email protected] Recibido: 17-02-2014 Aceptado: 10-03-2014 Bibliografía 1.

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¿Cómo actúan las células killer NK?

Células natural killer. Concepto. Mecanismos de activación. Capacidades funcionales. Mecanismos de citotoxicidad –

Autores: P. Roda Navarro, E. Fernández Ruiz Localización: Medicine: Programa de Formación Médica Continuada Acreditado, ISSN 0304-5412, Serie 9, Nº.33, 2005 (Ejemplar dedicado a: Enfermedades del sistema inmune (VI). Inmunofisiología e implicaciones patológicas del sistema inmune (I)), págs.2174-2180 Idioma: español Texto completo no disponible (Saber más,) Resumen

PUNTOS CLAVE Concepto. Las células natural killer (NK) son linfocitos que eliminan de forma espontánea células tumorales y células infectadas por diferentes patógenos. Receptores. Activan o inhiben las rutas de señalización intracelular que desencadenan las diferentes funciones efectoras de las células NK. La unión específica de los receptores inhibidores a determinados alelos de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de clase I inhibe las funciones de las células NK. Mecanismos de activación. Las células NK son activadas por la interacción con determinadas moléculas de superficie expresadas en las células de los tejidos circundantes, por diferentes factores solubles y por la matriz extracelular. Capacidades funcionales. Las células NK desarrollan la capacidad de matar células diana de forma natural y dependiente de anticuerpo. Además, secretan factores solubles que regulan las funciones de otras células del sistema inmune. Por tanto, son células efectoras de la inmunidad natural y adquirida. La capacidad funcional característica de estas células es la eliminación de células tumorales y de células infectadas por virus. Mecanismos de citotoxicidad. El proceso clave de la citotoxicidad es la secreción de gránulos, los cuales contienen proteínas formadoras de poros y proteínas que disparan la apoptosis. La citotoxicidad es selectiva y tiene lugar en la zona de contacto entre el linfocito citotóxico y la célula diana, donde se concentran moléculas que participan en la adhesión, señalización y secreción de los gránulos, constituyendo la denominada sinapsis inmunológica.

¿Dónde se maduran los linfocitos NK?

Se cree que el proceso de maduración de las células NK se efectúa en parte en el timo y en parte fuera del mismo en órganos linfoides periféricos.

¿Qué diferencia hay entre la inmunidad innata y la adaptativa?

Las especificidades del reconocimiento inmunitario innato han evolucionado para combatir los microbios, y son diferentes de las especificidades del sistema inmunitario adaptativo en varios aspectos. Inmunología celular y molecular El sistema inmunitario innato reconoce estructuras moleculares que son producidas por los microorganismos patógenos,

• Las sustancias microbianas que estimulan la inmunidad innata son con frecuencia compartidas por distintas clases de microbios y se llaman patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns ).
• Diferentes tipos de microbios (p.
• Ej., virus, bacterias gramnegativas, bacterias grampositivas, hongos ) expresan diferentes PAMP.

Estas estructuras son los ácidos nucleicos que son exclusivos o más abundantes en los microbios que en las células del hospedador, como el ARN bicatenario (ARNbc) que se encuentra en los virus que se están replicando y las secuencias de ADN CpG no metiladas que se encuentran en las bacterias; las características de las proteínas que se encuentran en los microbios, como la iniciación por N- formilmetionina, que es típica de las proteínas bacterianas; y lípidos y glúcidos complejos que sintetizan los microbios, pero no las células de los mamíferos, como el lipopolisacárido (LPS) en las bacterias gramnegativas, el ácido lipoteicoico en las bacterias grampositivas y los oligosacáridos con manosas terminales que se encuentran en los microbios, pero no en las glucoproteínas de los mamíferos.

¿Cuál es la diferencia entre respuesta innata y adaptativa?

La respuesta inmune se descompone en inmunidad innata, con la que nace un organismo, e inmunidad adaptativa, que adquiere un organismo después de la exposición a una enfermedad.

¿Cuál es la diferencia entre inmunidad innata adaptativa y pasiva?

La inmunidad adaptativa se desarrolla cuando la gente se va exponiendo a enfermedades o se inmuniza a ellas a través de las vacunas. La inmunidad pasiva : la inmunidad pasiva es un tipo de protección ‘prestada’ de una fuente externa y es de breve duración.

¿Cómo reconocen las células NK?

Funciones – Las principales funciones de las células Natural Killer son: La identificación y destrucción de células anormales (función citotóxica) Las células NK se definen principalmente por su capacidad de destruir una variedad de células anormales (como por ejemplo células transformadas por o,

Esta propiedad se conoce como citotoxicidad celular. Se distinguen dos tipos de citotoxicidad celular: una que está dada de forma natural y otra que está mediada por los anticuerpos. Es decir, por una parte, las células NK pueden reconocer de forma innata alteraciones en las células y activarse con el fin de destruirlas.

Por otra parte, son capaces de reconocer y matar células cubiertas por anticuerpos, o mejor dicho células que han sido marcadas como dañinas, con el fin de atacarlas. Cuando las células NK se activan, liberan sustancias que se encuentran en el interior de sus gránulos como perforinas.

Producción de citoquinas (función secretora) Además de la acción citotóxica, las células NK al activarse tienen la capacidad de secretar diversos tipos de citoquinas como por ejemplo el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interferón gamma (IFN-γ) o el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) que son de gran importancia en la proliferación, diferenciación y activación de otras células y la regulación de la respuesta inmunitaria.Así pues, como resumen se puede decir que las células NK son cruciales en la defensa de tipo innato frente a virus o tumores como en la regulación de la respuesta inmune.

: Células Natural Killer: asesinas por naturaleza

¿Qué marcadores principales se utilizan para la identificación de las células NK?

Los linfocitos NK expresan la molécula CD16 o receptor para la fracción cristalizable (FC) de las inmunoglobulinas (FCγRIIIa) y el CD56 o marcador de adhesión celular neuronal (NCAM), los cuales son utilizados para su detección por citometría de flujo (6, 7).

¿Qué características tienen los linfocitos T?

Los linfocitos T son un tipo de leucocitos de la línea linfoide que se producen en la médula ósea, maduran en el timo y se pueden encontrar en la sangre y en la linfa. Participan en la respuesta inmune adaptativa celular y humoral, donde tienen funciones regulatorias y citotóxicas.

¿Qué características tienen los macrófagos?

José Ignacio Saldana, Imperial College, London, UK Revisión: Javier Rodríguez-Carrio, Oviedo, ES (SEI) Traducción: Jesús Gil, Würzburg, DE (SEI) Los macrófagos son células especializadas en la detección, fagocitosis y destrucción de bacterias y otros organismos dañinos. Figura 1, Macrófagos pulmonares teñidos con tinción de Wright-Giemsa. Los macrófagos se originan a partir de monocitos sanguíneos que dejan la circulación para diferenciarse en distintos tejidos. Cada población de macrófagos es substancialmente heterogénea, lo que probablemente refleja el grado de especialización requerido dentro del ambiente tisular en el que se encuentren.

1. Dicha heterogeneidad se ve reflejada en su morfología, el tipo de patógenos que pueden reconocer, así como el nivel de citocinas inflamatorias que producen ( ej.
2. IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa ).
3. Además, los macrófagos producen especies reactivas de oxígeno, como el óxido nítrico, que permite la destrucción de las bacterias fagocitadas.

La naturaleza heterogénea de estas células no se deriva únicamente del proceso de diferenciación, sino que podría deberse en parte a los monocitos de los que se derivan. Los macrófagos pueden migrar y circular entre casi todos los tejidos, buscando la presencia de patógenos y eliminando células muertas.

Tipo de macrófago	Ubicación	Función
Macrófagos alveolares	Alvéolos pulmonares	Fagocitosis de partículas pequeñas, células muertas o bacterias. Iniciación y control de la inmunidad a patógenos respiratorios.
Células de Kupffer	Hígado	Iniciar respuestas inmunes y remodelación del tejido hepático.
Microglía	Sistema nervioso central	Eliminación de neuronas viejas o muertas y control de la inmunidad en el cerebro.
Macrófagos esplénicos (zona marginal, macrófagos metalófilos y de pulpa roja)	Zona marginal del bazo, pulpa roja y blanca	Eliminación de glóbulos rojos disfuncionales o viejos.

La versión en español ha sido coordinada por Jesús Gil-Pulido, responsable de redes sociales de la Sociedad Española de Inmunología, y ha sido posible gracias a miembros de la Sociedad Española de Inmunología ( https://www.inmunologia.org/index.php ). © los derechos de autor de esta obra pertenecen al autor.

¿Qué destruyen las células NK?

Células NK: generalidades y papel durante la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) MARÍA EUGENIA MORENO FERNÁNDEZ 1, MARÍA TERESA RUGELES LÓPEZ 2, CARLOS JULIO MONTOYA GUARÍN 3

Bacterióloga MD, MSc, DSc Bact, MSc, DSc

Grupo de Inmunovirología-Biogénesis, Universidad de Antioquia Correspondencia: María Teresa Rugeles López, Bact, MSc, DSci. Calle 62 # 52 – 59, Torre 2, Lab.532 Sede de Investigación Universitaria – Universidad de Antioquia Medellín, Colombia Teléfono: 210 65 51 Fax: 210 64 81.

Dirección electrónica: [email protected] Recibido: agosto 03 de 2006. Aceptado: septiembre 25 de 2006. RESUMEN Las células NK exhiben actividad espontánea contra células tumorales o células infectadas, particularmente por virus. Ellas se caracterizan por la expresión de las moléculas CD16 y CD56, y se subdividen en dos poblaciones, CD16Low/CD56Hi y CD16Hi/CD56Low, que difieren en las citoquinas que producen y en la capacidad citotóxica.

La activación de las células NK está regulada por la expresión de receptores inhibidores y activadores que interactúan con diferentes ligandos de las células blanco. La actividad efectora de estas células incluye la lisis de las células blanco por diferentes mecanismos y la producción de citoquinas; las células NK participan por medio de estos factores solubles en diversos procesos fisiológicos, como la hematopoyesis y la regulación de otras células del sistema inmune.

Durante la infección por el VIH-1, las células NK ayudan al control de la replicación viral tanto por mecanismos citotóxicos como por la producción de citoquinas, particularmente alfa-quimoquinas. Sin embargo, el VIH-1 ha desarrollado mecanismos para evadir la respuesta antiviral mediada por las células NK.

Adicionalmente, esta infección induce anormalidades cuantitativas y funcionales en estas células que pueden presentarse muy temprano en la evolución de la enfermedad y que hacen parte de la inmunosupresión severa característica del SIDA. PALABRAS CLAVE CÉLULAS NK RECEPTORES KIR RECEPTORES NCR VIH-1 SUMMARY NK Cells: characteristics and role during the infection by rype-1 human immunodeficiency virus (HIV-1) NK cells exhibit spontaneous activity against tumor and infected cells, particularly with virus.

They are characterized by the expression of the CD16 and CD56 molecules. Two NK cell subpopulations have been described: CD16Low/CD56Hi and CD16Hi/CD56Low that differ in the cytokines produced and their cytotoxic ability. NK cell activation is regulated by the expression of inhibition and activation receptors, which interact with different ligands on the target cells.

The effector activity of these cells includes lysis of target cells by different mechanisms and the production of cytokines; through these soluble factors NK cells participate in diverse physiological processes such as hematopoyesis and regulation of different immune cells.

During HIV-1 infection, NK cells participate in the control of viral replication by both, cytotoxic mechanisms and production of cytokines, particularly -chemokines. However, the HIV-1 has developed mechanisms to evade the antiviral response exerted by NK cells. In addition, HIV-1 infection induces quantitative and functional abnormalities in NK cells that could be developed very early during the evolution of this viral infection contributing to the severe immunosuppression characteristic of AIDS.

KEY WORDS HIV-1 KIR RECEPTORS NCR RECEPTORS NK CELLS INTRODUCCIÓN Las células asesinas naturales, también conocidas como células NK (del inglés Natural Killer), son una sub-población de linfocitos no T (CD3 negativos) y no B (CD19 negativos) caracterizada por su tamaño grande y los numerosos gránulos citoplasmáticos.

Las células NK constituyen entre un 5 y 14% de los mononucleares de sangre periférica, y fenotípicamente han sido caracterizadas por la expresión en su membrana las moléculas CD16 y CD56.1 Funcionalmente estas células se caracterizan porque pueden destruir células tumorales en forma espontánea, es decir, sin haber sido sensibilizadas previamente; además, constituyen una de las primeras líneas de defensa contra los microorganismos patógenos invasores, principalmente los virus.2-4 Las células NK producen citoquinas como IFN-gamma, TNF-alfa, IL-1 beta, IL-4, IL-13, GM-CSF, TGF-beta1, RANTES (CCL5), MIP-1alfa (CCL3) y MIP-1beta(CCL4).5 Estos factores solubles juegan un papel importante en la regulación de la hematopoyesis, la supresión no citolítica de la replicación viral y la regulación de las respuestas inmunes innata y adaptativa.2, 6-8 La activación de las células NK está regulada por la expresión de receptores inhibidores y activadores en su membrana citoplasmática.

Los receptores inhibidores (iNKR, del inglés Inhibitory Natural Killer Cell Receptors) son específicos para las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (CMH-I). Los receptores activadores proporcionan la señal de “encendido” que induce la activación de las células NK durante su interacción con la célula blanco.

Adicionalmente, estas células expresan otras moléculas que funcionan como correceptores y que regulan la actividad citolítica y la producción de citoquinas, como las moléculas NKR-P1A (CD161), CD96 y 2B4 (CD244).9-11 Varios modelos clínicos de infección viral resaltan la importancia de las células NK en la salud humana.

En particular se ha establecido que las células NK presentan mecanismos efectores que pueden ayudar a controlar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), 3,12 sin embargo, en los individuos infectados por el VIH-1 se han observado alteraciones cuantitativas y funcionales en las células NK, 7 las cuales hacen parte del complejo proceso inmunopatogénico característicamente generado por el VIH-1.

En esta revisión se describen los aspectos generales más importantes relacionados con la ontogenia y función de las células NK, y el papel que juegan estas células durante la infección por el VIH-1. GENERALIDADES Origen y morfología de las células NK Las células NK maduras se producen en la médula ósea a partir de un progenitor linfoide común derivado previamente de la célula madre hematopoyética pluripotencial.

En la ontogenia de las células NK se reconocen varios pasos: del progenitor linfoide se diferencia inicialmente un progenitor bipotencial T/NK, que luego se convierte en un progenitor NK, el cual finalmente madura para dar origen a las células NK.5 Morfológicamente las células NK son los linfocitos más grandes (diámetro de 10 a 15 μm) y contienen numerosos gránulos citoplasmáticos, razón por la cual también se denominan linfocitos grandes granulares.

Esos gránulos, igual que los de los linfocitos T citotóxicos, contienen perforina, granzimas, proteoglucanos (condroitín sulfato-A) y citoquinas como el factor de necrosis tumoral beta (TNF-beta).13 La mayoría de las células NK se encuentra en los órganos linfoides, especialmente en el bazo; no obstante, también se observa una importante cantidad en el hígado, en la decidua en las mujeres embarazadas y en sangre periférica.14 Fenotipo y marcadores de superficie Las células NK se han identificado fenotípicamente por la expresión en su superficie de la moléculas CD16 (el receptor de baja afinidad para la fracción Fc de la inmunoglobulina G, o Fcgamma-RIIIA) y CD56 (de la familia de moléculas de adhesión de las células nerviosas, NCAM).

Además, otras moléculas de superficie presentes en las células NK son las proteínas de adhesión celular CD2 y LFA-1.13,15 Con base en la expresión de los marcadores de superficie CD16 y CD56 se han descrito dos subpoblaciones de células NK ( Tabla N°1 ), que difieren en las citoquinas y quimioquinas que producen y en su actividad citotóxica.16 La primera subpoblación corresponde a las células CD16Low /CD56Hi, que constituye un 10% de las células NK de sangre periférica y la mayoría de las que se encuentran en los órganos linfoides; esta subpoblación produce grandes cantidades de quimoquinas y citoquinas como el IFN-gamma, expresa el receptor de alta afinidad para la IL-12, no expresan perforina y su actividad citolítica y antitumoral es reducida. MECANISMOS DE RECONOCIMIENTO Para la activación funcional de las células NK, ellas inicialmente interactúan con las células blanco (tumorales o infectadas) por medio de los receptores inhibidores y/o activadores ( Figura Nº1 ), y de las moléculas de adhesión.18 La interacción física entre las dos células se establece en una zona particular de la membrana celular, formando lo que se denomina como “sinapsis inmunológica”. Receptores inhibidores de las células NK (iNKR) Estos receptores se clasifican en dos grupos: el primer grupo de iNKR incluye los receptores inhibidores de la superfamilia de las inmunoglobulinas (KIR, del inglés Killer Inhibitory Receptors) y la familia de receptores con transcriptos tipo inmunoglobulina (ILT, del inglés Immunoglobulin-Like Transcripts), los cuales reconocen moléculas clásicas del CMH-I.

El segundo grupo de iNKR incluye el receptor CD94/ NKG2A (una lectina tipo C), que reconoce moléculas no clásicas del CMH-I.20, 21 RECEPTORES KIR E ILT : los receptores KIR son codificados por una familia de genes ubicados en el cromosoma 19, y son glicoproteínas integrales de membrana que se expresan como monómeros.

Se conocen dos isoformas de receptores KIR, inhibidores y activadores, según la longitud de los residuos citoplasmáticos: los KIR inhibidores tienen una cadena intracelular larga (L, del inglés Long) que contiene dominios mediadores de señales inhibidoras tipo ITIM; los KIR activadores tienen una cadena citoplasmática corta (S, del inglés Short) que no transmite señales directamente, sin embargo, esta cadena se asocia con proteínas adaptadoras que tienen dominios generadores de señales activadoras tipo ITAM.9, 22 Además, con base en el número de dominios extracelulares tipo inmunoglobulina, los KIR reciben un número que complementa su clasificación.

1. En consecuencia, se conocen varios grupos de KIR: KIR2DL, KIR2DS, KIR3DL y KIR3DS.
2. Cuando los KIR inhibidores KIR2DL y KIR3DL son activados, los dominios ITIM (inmunoreceptores con motivos inhibitorios de tirosina) reclutan y activan las fosfatasas de tirosina citoplasmáticas SHP-1 y SHP-2, que defosforilan e inactivan moléculas de señalización de las vías de activación de las células NK, fenómeno que conduce a la inhibición de la actividad citotóxica.19 Los genes que codifican los receptores tipo ILT se encuentran localizados en el cromosoma 19, cerca a los genes para los receptores KIR.23 Estos receptores se expresan en una variedad de células de linaje mieloide y linfoide incluyendo monocitos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos B, linfocitos T y células NK.24 De esta familia de receptores, en las células NK se encuentran expresados ILT2 e ILT5, que presentan dominios inhibidores tipo ITIM en su porción intracitoplasmática.

Los ILT poseen cuatro dominios extracelulares tipo inmunoglobulina, y sus dominios intracelulares se encuentran asociados a las fosfatasas inhibidoras SHP-1.25 Se ha demostrado que algunos de estos receptores inhibidores son específicos para ciertas moléculas del CMH-I, así: KIR2DL1 reconoce las moléculas HLA-Cw 2, 5 y 6; KIR2DL2 reconoce HLA-Cw 1, 3, 7 y 8; KIR2DL4 reconoce HLA-G; ILT2 reconoce HLA-G y el ILT 4 reconoce HLA-F.25 RECEPTORES DE LA FAMILIA 2/CD94: estas moléculas son glicoproteínas de membrana de la familia de las lectinas tipo C; en la membrana celular forman un heterodímero conformado por las proteínas NKG2 y CD94.

1. Tanto NKG2 como CD94 son proteínas codificadas por genes localizados en el cromosoma 12, en una región denominada “genes del complejo NK”.
2. Las proteínas NKG2 son codificadas por cinco genes distintos: A/B, C, D/F, E y H, 20, 26, 27 pero sólo existe un gen para CD94.
3. Mientras que las proteínas NKG2 tienen dominios intracelulares involucrados en la señalización, CD94 carece de residuos citoplasmáticos, lo que hace que no pueda transmitir señales; se considera que la función de CD94 es actuar como una chaperona que facilita el transporte de NKG2 hasta la membrana celular.28 De los receptores NKG2/CD94 se conocen isoformas inhibidoras y activadoras.28 Las isoformas inhibidoras NKG2A/CD94 y NKG2B/CD94, al igual que los KIR, contienen residuos citoplasmáticos largos con dos dominios ITIM responsables de inhibir las señales que conducen a la actividad citotóxica de las células NK.

Estos receptores inhibidores son específicos para la molécula HLAE, proteína no clásica del CMH-I.19, 28 Receptores activadores de las células NK Los receptores activadores de las células NK también se pueden clasificar en dos grupos: los que reconocen moléculas del CMH-I y los que reconocen otros tipos de moléculas.26 RECEPTORES ACTIVADORES QUE RECONOCEN MOLÉCULAS DEL CMH-I: estos receptores se dividen en dos subgrupos.

En el primero se encuentran los ya mencionados receptores KIR2DS y KIR3DS, que poseen una región intracitoplasmática corta (S); en su región transmembrana presentan residuos de arginina o lisina que les permiten asociarse con proteínas adaptadoras ricas en dominios ITAM, tales como DAP10 y DAP12. Estos ITAM reclutan y activan las cinasas de tirosina Zap70 y SKY, encargadas de continuar con las señales activadoras que hacen que las células NK eliminen las células blanco y secreten citoquinas inmunomoduladoras.22 El receptor KIR2DS reconoce moléculas del HLA-C, mientras que los ligandos para KIR3DS no han sido identificados.9,15,25,26 El segundo grupo incluye los receptores NKG2C y NKG2E que pertenecen a la familia NKG2/CD94; en humanos estos receptores reconocen la molécula HLA-E.26,29 El dominio extracelular de NKG2C y NKG2E posee un alto grado de homología con la secuencia de aminoácidos de los receptores inhibidores de esta misma familia (NKG2A y NKG2B), lo que indica que ambos tipos de receptores pueden reconocer un mismo tipo de molécula, el HLA-E.10 RECEPTORES QUE RECONOCEN OTROS TIPOS DE MOLÉCULAS : existen dos tipos de receptores activadores que reconocen moléculas diferentes a las del CMH-I: el receptor NKG2D y los receptores naturales de citotoxicidad (NCR, del inglés Natural Cytotoxicity Receptors).

La molécula NKG2D pertenece a la familia de los receptores NKG2/CD94, 15 pero su secuencia de aminoácidos difiere dramáticamente con respecto a la de los otros miembros de esa familia (solo un 25% de homología); además, no se asocia a CD94 y se expresa como un homodímero en la membrana de las células NK.10,25,26 Los ligandos para NKG2D pertenecen a un grupo de moléculas inducidas por estrés celular, como MIC-A y MIC-B, que son expresadas en células tumorales, y la ULPB o proteína de unión UL16, que se expresa en diferentes células.

La función de NKG2D depende de su asociación con la subunidad de señalización DAP10/KAP10, que contiene dominios ITAM que reclutan la molécula Cinasa 3 de Fosfatidil Inositol (PIK3) para transmitir las señales que llevan a la activación de las células NK.4,25,26 El grupo de los receptores NCR incluye las moléculas NKp46, NKp30, NKp44 y NKp80, pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas.15 NKp46 y NKp30 se expresan constitutivamente en las células NK, y aparentemente son exclusivas de estas células.

NKp44 no se expresa en células NK inactivas, pero se regula positivamente por la activación con IL-2 y/o IL-12; este receptor también ha sido detectado en los linfocitos Tgd.15, 30 NKp80 fue recientemente identificado en la superficie de las células NK y en una minoría de los linfocitos T CD3+CD56+.

El gen que codifica para NKp46 se encuentra en el cromosoma 19, en una región que contiene genes para varios tipos de receptores de los leucocitos.31,32 Esta molécula presenta dos dominios extracelulares de Ig tipo C2; la región transmembrana contiene un residuo de arginina involucrado en la interacción con las moléculas FceRgI y CD3z, proteínas adaptadoras que contienen dominios ITAM encargados de la transmisión de las señales activadoras.10,15 Se demostró que NKp46 reconoce directamente proteínas virales como la hemaglutinina del virus de influenza y la hemaglutinina y neuraminidasa de los virus Sendai y parainfluenza.26,29 NKp30 es una glicoproteína caracterizada por un dominio extracelular tipo región variable de las inmunoglobulinas, y una región transmembrana que contiene un residuo de arginina.33 El gen que codifica para NKp30 se encuentra en el cromosoma 6, en la región del MHC-II entre los genes para LTB y AIF1.10,15,25,34 La porción citoplasmática de este receptor carece de dominios ITAM, por lo cual para la transmisión de las señales activadoras NKp30 se asociación con la cadena CD3z.

Aunque todavía no se conocen sus ligandos, se sabe que NKp30 es el receptor que induce más eficientemente la muerte de células tumorales. NKp44, al igual que NKp30, es una glicoproteína con un único dominio extracelular tipo región variable de las inmunoglobulinas; el gen que codifica para NKp44 se encuentra en el cromosoma 6.35 Este receptor tampoco contiene ITAMs, pero su porción transmembrana contiene un residuo de lisina que se asocia con el complejo ARAP/DAP12 que presentan un solo ITAM; KARAP/DAP12 es necesario para la expresión en la superficie de NKp44 y para la transmisión de las señales activadoras.10, 15 Debido a que la expresión de NKp44 está restringida a las células NK luego de la activación con IL-12, actualmente se considera que este receptor es el primer marcador específico de la activación de las células NK.36 Además de la activación por citoquinas, se considera que la expresión de NKp44 puede ser inducida por el estrés celular presente en las células tumorales y en las células infectadas por virus.10 Los ligandos específicos para NKp44 no han sido caracterizados.

El gen que codifica para receptor NKp80 se encuentra ubicado en el cromosoma 12, en la región denominada como “genes del complejo NK”.37 NKp80 se expresa como un dímero y no se encuentra asociado a proteínas con dominios ITAM; su región transmembrana contiene un dominio de lectina tipo C y un aminoácido no polar, mientras que la región citoplasmática contiene dos motivos basados en tirosinas.

Se ha postulado que NKp80 funciona más como un correceptor que como un receptor clásico, y que al parecer tiene una acción sinérgica con otros NCR.38 FUNCIONES EFECTORAS DE LAS CÉLULAS NK Los mecanismos efectores de las células NK pueden ser de dos tipos, líticos y no líticos.

Los mecanismos líticos incluyen tanto la destrucción directa de las células blanco como el fenómeno de ADCC. La citotoxidad directa puede ser mediada por perforinas y granzimas, o por una apoptosis independiente de estas dos proteínas.39,40 La función efectora no lítica corresponde a la producción de diferentes quimoquinas y citoquinas inmunomoduladoras, por medio de las cuales estas células regulan la hematopoyesis y diferentes células y eventos de la respuesta inmune.41, 42 Citotoxicidad mediadapor perforinas y granzimas Las células NK destruyen las células blanco por un mecanismo similar al utilizado por los linfocitos T CD8+, el cual involucra la liberación del contenido de los gránulos ricos en perforinas y granzimas.

Las perforinas son moléculas que se integran a la membrana celular y forman poros que pueden conducir a una lisis osmótica.43 Las granzimas son proteínas que entran a la célula blanco y activan el programa de apoptosis por varias vías.44 La incorporación de las granzimas dentro de la célula blanco no requiere necesariamente de la acción previa de las perforinas, y puede ser mediada eficiente y rápidamente por endocitosis.

Adicionalmente, la granzima B se puede unir al receptor de manosa 6-fosfato formando un complejo que la internaliza.45 Estudios recientes sugieren que tanto las perforinas como las granzimas también pueden formar parte de un complejo macromolecular asociado al proteoglicano serglicina, el cual media la entrada de estas proteínas a la célula blanco.46 Se han descrito 11 tipos de granzimas, de las cuales 5 se han encontrado en los humanos (los tipos A, B, H, K y M).39 La granzima A induce la muerte celular por una vía independiente de las caspasas, pues genera cortes en el DNA de cadena sencilla, causando fragmentación oligonucleosomal del DNA.40,47 La granzima B juega un papel crítico en la activación de la apoptosis por medio de diferentes mecanismos, tales como: a) induciendo la liberación de la deoxirribonucleasa activada por caspasas (CAD), enzima que directamente ocasiona fragmentación del DNA; b) ocasionando la ruptura enzimática de la procaspasa, paso necesario para activar la caspasa 3 e iniciar la apoptosis por esta vía; y c) activando la proteína proapoptótica BID, para que se transloque a la mitocondria y libere el citocromo C, molécula que también activa la vía de las caspasas.48,49 Grandes niveles de granzima M son expresados en las células NK; ésta es una proteasa que, en presencia de perforinas, tiene la capacidad de mediar la muerte celular en una forma independiente de caspasas que no incluye fragmentación del DNA ni alteraciones en la mitocondria.50 La granzima M produce cortes después de residuos alifáticos tales como metionina, norleucina y leucina.

La granzima H es una proteasa que hace cortes después de residuos aromáticos y causa una muerte celular caracterizada por la rápida externalización de fosfatidilserina, condensación nuclear y colapso celular. Inducción de apoptosis porreceptores de muerte celular La apoptosis por los receptores de muerte celular involucra la activación de enzimas que digieren el DNA.

Esta forma de apoptosis se inicia cuando una célula blanco expresa un receptor de muerte celular como Fas, mientras que la célula efectora (célula NK en este caso) expresa el ligando denominado FasL; la interacción de estas moléculas hace que la porción intracelular de Fas se una a un factor adaptador intermediario denominado FADD (del inglés Fas-Associated Death Domain), interacción molecular que lleva a la activación de la vía de las caspasas.48,49 Inicialmente, este proceso activa las caspasas 8 y 10, las que a su vez activan directamente otras caspasas efectoras como la caspasa 3; esta última proteína actúa sobre una amplia variedad de sustratos, incluyendo proteínas de la envoltura nuclear y nucleasas, para iniciar la fragmentación del DNA y el daño nuclear característicos de la apoptosis.48 Por otro lado, la caspasa 8 activa al factor propapoptótico BID, el cual interactúa con la proteína BAX que se encuentra insertada en la membrana mitocondrial, para permitir la liberación del citocromo C; este citocromo activa la caspasa 9, que también recluta las caspasas efectoras 3 y 6.49 La muerte celular se produce como consecuencia de las alteraciones en el núcleo, en la membrana plasmática y en las mitocondrias.

En el núcleo se degrada el DNA, y se condensa la cromatina para formar aglomerados que se desplazan hacia la membrana nuclear.15 Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) La molécula CD16 ó FcRgammaIII es expresada densamente en la mayoría de las células NK, y se une con baja afinidad a la fracción Fc de la inmunoglobulina (Ig)G que se encuentre unida a epítopes localizados en la superficie de una célula, pero no a las moléculas de IgG libre.

La interacción CD16/IgG unida a las células genera en las células NK las señales intracelulares de activación dependientes de las proteínas cinasas de tirosina ZAP-70, y de SYK; estas cinasas fosforilan tirosinas de la fosfolipasa C gama (PLC-gamma), enzima que una vez se activa corta fosfoinositoles localizados en la cara interna de la membrana celular.

De esta reacción se generan el diacylglicerol (DAG) y el inositol trifosfato (IP3). El IP3 interactúa con sus receptores que se encuentran en la membrana del retículo endoplásmico para activar la liberación de calcio al citoplasma, incrementando el calcio intracelular hasta los niveles requeridos para inducir la secreción hacia la célula blanco de los gránulos ricos en moléculas mediadoras de citotoxicidad.51 Producción de citoquinas Las células NK representan una fuente importante de citoquinas que participan en la regulación de la hematopoyesis y de la respuesta inmune; los factores solubles más importantes que son secretados por las células NK son: IFN-gamma, TNF-alfa, G-CSF, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, quimoquinas como MIP-1a, MIP-1beta, RANTES, MDC y linfotactina, y las a defensinas.

Algunos de estos factores son necesarios en la respuesta inicial de control de los microorganismos patógenos, así como para la promoción de la respuesta inmune adaptativa específica y de larga vida contra ellos.42,52 LAS CÉLULAS NK EN LA INFECCIÓN POR EL VIH-1 Papel de las células NK en el control de la infección por el VIH-1 Diferentes estudios han aportado evidencias sobre el potencial que tienen las células NK para ayudar a controlar la infección por el VIH-1, tanto por mecanismos citolíticos como no líticos.8,53 Entre estos últimos se destaca la capacidad de las bquimoquinas MIP-1alfa, MIP-1beta y RANTES, secretadas por las células NK activadas, para bloquear la infección por los virus que utilizan como correceptor la molécula CCR5, denominados cepas R5 trópicas; en este bloqueo las beta-quimoquinas mencionadas inhiben competitivamente la unión de la glicoproteína de envoltura gp120 del VIH-1 al correceptor CCR5 (receptor natural para esas beta-quimoquinas).2,54-56 La respuesta citotóxica mediada por los linfocitos T CD8+ y las células NK es, aparentemente, muy fuerte durante las primeras etapas de la infección por el VIH-1.

Las proteínas Nef, Tat y Vpu del VIH-1 tienen la capacidad de regular negativamente la expresión de moléculas del CMH-I, en particular del HLA-A y HLA-B; esta regulación se puede presentar por: a) internalización de estas moléculas; b) inhibición de la transcripción de los genes del CMH-I; y c) retención de las cadenas nacientes en el retículo endoplásmico.

Esta regulación negativa disminuye la capacidad que tienen los linfocitos T citotóxicos CD8+ para reconocer y destruir las células infectadas por el VIH-1.57,58 Sin embargo, la baja expresión de estas moléculas debería hacer que las células infectadas fueran susceptibles a la destrucción mediada por las células NK, pues se pierden los ligandos para muchos de los iNKR.

No obstante, la susceptibilidad de las células infectadas por el VIH-1 a la lisis dependiente de las células NK parece no ser muy notable, pues se ha demostrado que proteínas del VIH-1 inducen un aumento en la expresión de las moléculas HLA-C y HLA-E, las que pueden ser reconocidas por los Inc.

y disminuyen la capacidad de las células NK para producir una respuesta citotóxica efectiva.59,60 Las células NK, en conjunto con los anticuerpos tipo IgG específicos contra proteínas del VIH-1, pueden destruir células infectadas por este virus por medio de la ADCC. Estos anticuerpos reconocen proteínas virales expresadas en la superficie de las células infectadas, y luego se unen por la fracción FC a la molécula CD16 expresada en la célula NK; esta interacción genera las señales de activación requeridas para que las células NK secreten el contenido de sus gránulos y destruyan la célula blanco.61 Las proteínas virales de envoltura (gp120 y gp41), expresadas en las células infectadas con replicación activa, son los principales antígenos reconocidos por los anticuerpos IgG para desencadenar la ADCC.62,63 La ADCC es clínicamente importante durante la infección por el VIH-1, pues se ha observado que una fuerte actividad de ADCC se asocia con una mayor duración del estado clínico asintomático y una mejor evolución clínica.64 Otro mecanismo por el cual las células NK pueden destruir células infectadas por el VIH-1 es la inducción de ligandos para los NCR mediada por proteínas del virus.

Vieillar et al demostraron que la proteína de envoltura gp41 y su precursor gp160 tienen la capacidad de inducir la expresión de un ligando para NKp44 en los linfocitos T CD4+ infectados, aumentando la susceptibilidad de esas células a la lisis mediada por células NK activadas.12 Recientemente se demostró una actividad significativamente aumentada de las células NK en individuos expuestos al VIH-1 que no se infectaron (expuestos seronegativos, ESN); en particular, las células NK de estos individuos presentaban un aumento en la secreción de IFN-gamma, y de otras citoquinas como TNF- alfa y beta-quimioquinas.53,65 El IFN-gamma, tiene actividad anti-VIH-1 directa, mediada principalmente por un antagonismo de la transactivación viral inducida por la proteína viral Tat.66 Además, el IFN-gamma es importante para la activación de la respuesta inmune adaptativa y se ha propuesto como uno de los mecanismos responsables de la resistencia natural a la infección por el VIH-1.67 Efecto de la infección por el VIH-1 sobre el fenotipo y función de las células NK La infección por el VIH-1 y las proteínas de este virus inducen diversas anormalidades cuantitativas, fenotípicas y funcionales en las células NK, 3,8,68,69 entre las cuales se encuentran la modulación de la expresión de moléculas superficie, la producción de citoquinas y quimoquinas, y la actividad citolítica, alteraciones que en conjunto llevan a un funcionamiento deficiente de las células NK.8 En los individuos infectados con el VIH-1 no se ha logrado observar consistentemente una deficiencia cuantitativa de las células NK.8,69 En nuestra evaluación periódica de las células de la inmunidad innata en individuos crónicamente infectados por el VIH-1, hemos logrado definir que en ellos existe una deficiencia en el porcentaje y número absoluto de las células NK de sangre periférica, alteración que es significativa en los pacientes que no reciben terapia antirretroviral, o en los que tienen este tratamiento pero no controlan la replicación del VIH-1 ( Figura Nº 2 ; Montoya et al, resultados preliminares aún no publicados).

Esto sugiere que una replicación viral activa puede conducir a una disminución en la frecuencia de las células NK de sangre periférica, por mecanismos aún no establecidos pero que pueden involucrar: a) la migración de las células NK a los órganos linfoides, sitios de mayor replicación viral; b) inducción de apoptosis por proteínas del virus o por hiperactivación inmunológica; c) infección y lisis directa de las células NK.

Nuestros estudios también han permitido definir que las células NK de sangre periférica de los individuos infectados con el VIH-1 tienen una mayor expresión del marcador de activación CD69, cuando se compara con las células NK de sujetos sanos no infectados; este hallazgo soporta la hiperactivación inmunológica como un posible mecanismo de alteración cuantitativa y funcional de las células NK en esta infección. Además, la infección por el VIH-1 de un subgrupo de células NK que expresan CD4 y CCR5 fue reportada recientemente.7 Una anormalidad en la frecuencia de las subpoblaciones de células NK en sangre periférica se ha demostrado en los infectados por el VIH-1 que tienen cargas virales elevadas.17 Característicamente, ellos presentan una disminución significativa en la frecuencia de las células NK CD16low/CD56Hi (subpoblación inmunorreguladora) y una expansión de la subpoblación de células CD16Hi/CD56Low (subpoblación citotóxica); sin embargo, estas células NK anormalmente expandidas exhiben deficiente actividad citotóxica, baja producción de citoquinas, aumento en la expresión de receptores inhibidores (KIR2DL2 e ILT2) y baja expresión de los NCR activadores (NKp30, NKp44 y NKp46).3 La disminución en la expresión de los NCR se ha asociado con un aumento en la producción de TGF-beta, citoquina que regula negativamente la expresión de estos receptores.70 Esta alteración fenotípica y funcional se ha asociado con la mayor frecuencia de infecciones oportunistas y cáncer en estos individuos.

No obstante, aunque no se ha establecido claramente como se modula la expresión de estos receptores durante la evolución de la infección por el VIH-1, se ha observado que los pacientes VIH-1+ que reciben terapia antirretroviral por más de dos años restablecen la frecuencia normal de las dos subpoblaciones de células NK, aunque la recuperación funcional de ellas no es completa.8 En los infectados por el VIH-1 se ha demostrado que las células NK secretan menor cantidad de las beta-quimoquinas que son ligandos naturales del correceptor CCR5, fenómeno que impide el bloqueo a la entrada del virus que normalmente pueden ejercer estas citoquinas.3 Esta anormalidad en la producción de quimioquinas y citoquinas como el IFN-gamma se correlaciona con la carga viral plasmática.68 Se han descubierto otros mecanismos más complejos de alteración de la función de las células NK, los que son mediados por las proteínas del VIH-1.

Como ejemplo, la proteína viral Tat inhibe el flujo de calcio intracelular, y de esta forma impide la lisis de las células infectadas mediada por las células NK; un incremento en el calcio intracelular es necesario para la desencadenar la degranulación y secreción de las enzimas líticas por las células NK.71 CONCLUSIÓN Las células NK hacen parte importante de los mecanismos efectores de la inmunidad innata, contribuyendo activamente al control de las células tumorales y de las infectadas con microorganismos intracelulares.

Numerosos estudios indican que la actividad citolítica de las células NK se asocia con el control de la viremia en pacientes infectados con el VIH-1. Adicionalmente, mecanismos efectores de estas células, como la producción de IFN-gamma, se han postulado entre los factores que previenen el establecimiento de la infección en individuos expuestos seronegativos.

De hecho, el papel crucial que pueden jugar estas células en el control de la infección por el VIH-1, en conjunto con otras células de la inmunidad innata, se destaca si se tiene en cuenta que la respuesta inmune específica está significativamente suprimida en los pacientes infectados por la eliminación masiva de linfocitos T CD4+.

Sin embargo, varios estudios demostraron alteraciones cuantitativas y funcionales en las células NK en individuos infectados con el VIH-1; desafortunadamente los mecanismos responsables de estas alteraciones no están claramente establecidos, y deben ser objeto de estudios futuros que permitan establecer estrategias terapéuticas que potencien la respuesta inmune, incluyendo la actividad de las células NK.

Considerando la importancia que tienen estas células durante la fase temprana de la respuesta anti-VIH-1, no es sorprendente que los virus hayan desarrollado mecanismos de evasión de la respuesta antiviral de las células NK, los cuales también deben ser claramente definidos para poder modularlos.

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¿Cuál es el ejemplo de inmunidad innata?

Es la forma como el cuerpo reconoce y se defiende a sí mismo contra bacterias, virus y sustancias que parecen extrañas y dañinas. El sistema inmunitario protege al organismo de sustancias posiblemente nocivas, reconociendo y respondiendo a los antígenos,

1. Los antígenos son sustancias (por lo general proteínas) que se encuentran en la superficie de las células, los virus, los hongos o las bacterias.
2. Las sustancias inertes, como las toxinas, químicos, drogas y partículas extrañas (como una astilla), también pueden ser antígenos.
3. El sistema inmunitario reconoce y destruye sustancias que contienen antígenos.

Las células corporales tienen proteínas que son antígenos. Éstos incluyen a un grupo llamado antígenos HLA, Su sistema inmunitario aprende a ver estos antígenos como normales y por lo general no reacciona contra ellos. INMUNIDAD INNATA La inmunidad innata, o inespecífica, es un sistema de defensas con el cual usted nació y que lo protege contra todos los antígenos.

El reflejo de la tos Las enzimas en las lágrimas y los aceites de la pielEl moco, que atrapa bacterias y partículas pequeñasLa pielEl ácido gástrico

La inmunidad innata también viene en forma de químico proteínico, llamado inmunidad humoral innata. Los ejemplos abarcan: el sistema de complementos del cuerpo y sustancias llamadas interferón e interleucina 1 (que causa la fiebre). Si un antígeno traspasa estas barreras, es atacado y destruido por otras partes del sistema inmunitario.

• INMUNIDAD ADQUIRIDA Es la inmunidad que se desarrolla con la exposición a diversos antígenos.
• El sistema inmunitario de la persona construye una defensa contra ese antígeno específico.
• INMUNIDAD PASIVA La inmunidad pasiva se debe a anticuerpos que se producen en un cuerpo diferente del nuestro.
• Los bebés tienen inmunidad pasiva, dado que nacen con los anticuerpos que la madre les transfiere a través de la placenta.

Estos anticuerpos desaparecen entre los 6 y los 12 meses de edad. La inmunidad pasiva también puede deberse a la inyección de antisuero, que contiene anticuerpos formados por otra persona o animal. Esto brinda protección inmediata contra un antígeno, pero no suministra una protección duradera.

La inmunoglobulina sérica (administrada para la exposición a la hepatitis) y la antitoxina para el tétanos son ejemplos de inmunidad pasiva. COMPONENTES DE LA SANGRE El sistema inmunitario incluye ciertos tipos de glóbulos blancos al igual que sustancias químicas y proteínas de la sangre, como anticuerpos, proteínas del complemento e interferón.

Algunas de éstas atacan directamente las sustancias extrañas en el cuerpo, mientras que otras trabajan juntas para ayudar a las células del sistema inmunitario. Los linfocitos son un tipo de glóbulos blancos y los hay del tipo B y T.

Los linfocitos B se convierten en células que producen anticuerpos. Los anticuerpos se adhieren a un antígeno específico y facilitan la destrucción del antígeno por parte de las células inmunitarias.Los linfocitos T atacan los antígenos directamente y ayudan a controlar la respuesta inmunitaria. También liberan químicos, conocidos como citoquinas, los cuales controlan toda la respuesta inmunitaria.

A medida que los linfocitos se desarrollan, aprenden normalmente a diferenciar entre los tejidos corporales propios y las sustancias que normalmente no se encuentran en el cuerpo. Una vez que se forman las células B y T, algunas de ellas se multiplican y brindan “memoria” para el sistema inmunitario.

1. Esto permite responder más rápida y eficientemente la próxima vez que usted esté expuesto al mismo antígeno y, en muchos casos, impide que usted se enferme.
2. Por ejemplo, un individuo que haya padecido o que haya sido vacunado contra la varicela es inmune a contraer esta enfermedad de nuevo.
3. INFLAMACIÓN La respuesta inflamatoria (inflamación) se presenta cuando los tejidos son lesionados por bacterias, traumatismo, toxinas, calor o cualquier otra causa.

El tejido dañado libera químicos, entre ellos histamina, bradiquinina y prostaglandinas. Estos químicos hacen que los vasos sanguíneos dejen escapar líquido hacia los tejidos, lo que causa inflamación, Esto ayuda a aislar la sustancia extraña del contacto posterior con tejidos corporales.

• Los químicos también atraen a los glóbulos blancos llamados fagocitos que se “comen” a los microorganismos y células muertas o dañadas.
• Este proceso se denomina fagocitosis.
• Los fagocitos finalmente mueren.
• El pus se forma debido a la acumulación de tejido muerto, bacterias muertas y fagocitos vivos y muertos.

TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNITARIO Y ALERGIAS Los trastornos del sistema inmunitario ocurren cuando la respuesta inmunitaria está dirigida contra el tejido extraño, excesiva o no se presenta. Las alergias involucran una respuesta inmunitaria a una sustancia que el cuerpo de la mayoría de las personas perciben como inofensiva.

INMUNIZACIÓN La vacunación ( inmunización ) es una forma de desencadenar la respuesta inmunitaria. Se suministran pequeñas dosis de un antígeno, como virus vivos debilitados o muertos, para activar la “memoria” del sistema inmunitario (linfocitos B activados y linfocitos T sensibilizados). Dicha memoria le permite al cuerpo reaccionar rápida y eficientemente a exposiciones futuras.

COMPLICACIONES DEBIDO A UNA RESPUESTA INMUNITARIA ALTERADA Una respuesta inmunitaria eficiente protege contra muchas enfermedades y trastornos, mientras que una respuesta inmunitaria ineficiente permite que las enfermedades se desarrollen. Una respuesta inmunitaria excesiva, deficiente o equivocada causa trastornos del sistema inmunitario.

Alergia o hipersensibilidad Anafilaxia, una reacción alérgica que amenaza la vidaTrastornos autoinmunitarios Enfermedad injerto contra huésped, una complicación del trasplante de médula óseaTrastornos por inmunodeficiencia Enfermedad del suero Rechazo al trasplante