Donde Se Educan Los Linfocitos?

Donde Se Educan Los Linfocitos

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  • El timo es un órgano especializado que “educa” a las células T o linfocitos T, que forman parte del sistema inmune adaptativo. Objetivos de aprendizaje

    Describir la estructura, ubicación y papel del timo en el sistema inmune

    ¿Dónde se capacitan los linfocitos?

    Los linfocitos T se capacitan en el timo y los linfocitos B en la médula ósea, en la mayoría de los mamíferos. En los rumiantes estos linfocitos se capacitan en las placas de Peyer del íleon. Una vez capacitados cumplirán sus funciones en los órganos linfoides secundarios, como los linfonodos, el bazo, etcétera.

    ¿Dónde se educan los linfocitos T?

    El Sistema Inmunitario (SI) tiene como misión proteger al organismo frente a situaciones de stress como la infección o el cáncer, lo que conlleva el reconocimiento no sólo de los agentes externos causantes de una agresión, tales como bacterias, virus y hongos, sino también de las células propias del organismo.

    1. La doble capacidad de reconocimiento de lo “extraño” versus lo “propio” implica que deben existir mecanismos que regulen la actuación del SI para evitar respuestas inmunitarias indeseadas contra los componentes propios del organismo y la generación de autoinmunidad.
    2. Uno de los mecanismos que garantizan la tolerancia a lo propio y evitan la aparición de enfermedades autoinmunes es la generación de un tipo específico de linfocitos T: los linfocitos T reguladores.

    El grupo de investigación dirigido por la Dra María Luisa Toribio, Profesora de Investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CBMSO) del CSIC y de la Universidad Autónoma de Madrid, acaba de publicar un trabajo en la prestigiosa revista de la Sociedad Americana de Hematología, Blood, en el que se descubren las claves de la generación en el timo humano de los linfocitos T reguladores (Treg).

    • Este grupo de investigación lleva años trabajando sobre los mecanismos que controlan la generación de los linfocitos T, un grupo heterogéneo de células cruciales para la función del SI, que se generan en un órgano específico, el timo (de ahí su nombre).
    • El timo es finalmente el órgano responsable de la generación de los linfocitos T encargados del reconocimiento y eliminación de células infectadas y tumorales, y de los linfocitos que regulan el funcionamiento de éstas y de otros linajes celulares; dos tipos de linfocitos T efectores conocidos desde hace décadas.

    Más recientemente, a mediados de los años 90, se identificó un tipo funcionalmente distinto de linfocitos T que están de forma natural en el SI, los linfocitos T reguladores o células Treg, que son los controladores naturales de los linfocitos T auto-reactivos y cuya generación ocurre también en el timo.

    Tras más de diez años de investigación sobre la biología de las células Treg, hoy se sabe que estas células no sólo suprimen la aparición de enfermedades autoinmunes, sino también todas aquellas respuestas inmunitarias aberrantes o excesivas frente a antígenos extraños que son el origen de algunos procesos alérgicos e inflamatorios.

    A pesar de la importante función de las células Treg, su origen así como los mecanismos que regulan su generación en el timo han sido una incógnita durante los últimos años. El trabajo realizado por el grupo del CBMSO muestra que los linfocitos Treg humanos provienen de las mismas células progenitoras del timo capaces de generar linfocitos T efectores, pero que han sido “educadas” de forma diferente.

    1. El trabajo, que ha dado lugar a un Tesis Doctoral, demuestra que el proceso educativo implica la participación de otro tipo celular, las células dendríticas plasmacitoides, que los autores identifican in vivo en el timo humano.
    2. Finalmente, el estudio propone los mecanismos moleculares que pueden controlar el diálogo entre ambos tipos celulares, necesario para la generación de las células Treg.

    El conocimiento derivado del estudio proporciona un importante avance para la explotación futura de las células Treg como herramienta terapéutica dirigida al tratamiento de la autoinmunidad, los procesos inflamatorios crónicos y otros desórdenes inmunológicos.

    ¿Dónde se maduran los linfocitos?

    Video: Introducción a la función de las células B y T – Manual MSD versión para público general

    Existen dos clases principales de linfocitos implicados en las defensas específicas: los linfocitos B y los linfocitos T. Los linfocitos T inmaduros se producen en la médula ósea, pero posteriormente migran al timo, donde maduran y desarrollan la capacidad de reconocer antígenos específicos. Los linfocitos T se encargan de la inmunidad mediada por células. Los linfocitos B, que maduran en la médula ósea, se encargan de la inmunidad mediada por anticuerpos. La respuesta mediada por células comienza cuando un patógeno es englobado por una célula presentadora de antígenos, en este caso un macrófago. Después de la descomposición del microbio por parte de las enzimas lisosómicas, se muestran fragmentos antigénicos con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en la superficie del macrófago. Las células T reconocen la combinación de la molécula del MHC y un fragmento antigénico y se activan para multiplicarse rápidamente formando un ejército de células T especializadas. La célula T citotóxica es un miembro de este ejército. Los linfocitos T citotóxicos reconocen y destruyen células y tejidos extraños o células infectadas por virus. Otra célula T es el linfocito T citotóxico de memoria, que permanece en reserva en el organismo. Si, en algún momento en el futuro, estas células T vuelven a encontrarse con este antígeno específico, se diferenciarán rápidamente en células T citotóxicas, proporcionando una defensa rápida y eficaz. Los linfocitos T cooperadores coordinan defensas específicas e inespecíficas. En gran parte, mediante la liberación de sustancias químicas que estimulan el crecimiento y la diferenciación de las células T y las células B. Los linfocitos T supresores inhiben la respuesta inmunitaria de modo que esta termina cuando la infección ha sido controlada. Mientras que el número de linfocitos T cooperadores aumenta casi de inmediato, el número de linfocitos T supresores aumenta lentamente, dando tiempo a una primera respuesta eficaz.

    : Video: Introducción a la función de las células B y T – Manual MSD versión para público general

    ¿Dónde se originan las células linfoides?

    Tipo de glóbulo blanco. Los linfocitos T son parte del sistema inmunitario y se forman a partir de células madre en la médula ósea.

    ¿Cómo se produce la activación de los linfocitos?

    Resumen La activación de los linfocitos T se inicia a través de la presentación de antígenos endógenos o exógenos por células presentadoras de antígenos a través del complejo mayor de histocompatibilidad, el cual se une a un receptor especializado presente en los linfocitos T.

    Este reconocimiento desencadena una cascada de señalización intracelular que conlleva a un aumento en la expresión de integrinas, modificaciones del citoesqueleto y producción de factores de transcripción involucrados en la liberación de citocinas y mediadores inflamatorios. Uno de los inductores más importantes en la activación celular es el complejo enzimático con acción tirosina cinasa.

    Las cinasas que pertenecen a la familia SRC (SFK), FYN y LCK están involucradas en un gran número de procesos importantes en la activación, modulación de la respuesta linfocitaria y el desarrollo de enfermedades autoinmunes. La regulación de la señalización de las cinasas, así como de proteínas adaptadoras involucradas en la activación del linfocito T, son fundamentales para mantener el umbral de activación y modulación de la respuesta del linfocito.

    La fosforilación de sitios de regulación positiva de estas proteínas es importante para permitir una configuración activa de la proteína y de esta forma su máxima capacidad como cinasa. La fosforilación de los sitios de regulación negativa conlleva a una configuración cerrada de la proteína de tal forma que reduce su función de cinasa e inhibe su función.

    Las alteraciones en la señalización por modificación de algunas proteínas citoplasmáticas se asocian en algunos casos al desarrollo de enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico. En condiciones fisiológicas, el complejo receptor de linfocitos T se reagrupa con complejos proteicos que interactúan armónicamente para generar una señal interna.

    Los eventos de señalización alterados son en parte los responsables de una expresión anómala de citocinas, entre ellas la interleucina-6 (IL-6), IL-10, IL-2, IFN y CD40 ligando; estas modificaciones alteran la capacidad de los linfocitos T para sobre estimular a los linfocitos B, traduciéndose en un aumento en la producción de autoanticuerpos y en el desencadenamiento de la enfermedad autoinmune.

    Palabras clave: Receptor de célula T Cinasa SRC específica de leucocitos Proto-oncogen FYN, familia de tirosina cinasas SRC Lupus eritematoso sistémico Proteína asociada a la cadena zeta del receptor de célula T Inmunorreceptor motivo de activación basada en tirosina Estabilizador de células T activadas Abstract The activation of T cells is initiated by the presentation of exogenous or endogenous antigens, by antigen presenting cells through the major histocompatibility complex, which binds to a special receptor on T cells.

    1. This acknowledgement triggers a cascade of intracellular signalling that leads to an increase in integrin expression, cytoskeletal modifications, and transcription factors production involved in the liberation of cytokines and inflammatory mediators.
    2. One of the most important inducers in cell activation is the enzymatic complex with tyrosine kinase action.

    The kinases which belong to the SRC (SFK) LCK and FYN family have been involved in a large number of important processes in the activation and modulation of the T cells response, as well as in the development of autoimmune diseases. Regulating the kinases signalling, as well as the adapter proteins involved in T cell activation, is essential for maintaining an activation threshold, as well as the modulation of cell response.

    1. The phosphorylation of the positive regulation sites of these proteins is important to allow an active configuration of the protein and thereby its maximum capacity as kinase.
    2. The phosphorylation of negative regulation sites leads to a closed configuration of the protein that reduces its kinase function, and thereby inhibits its own function.

    The alteration in signalling by the modification of certain cytoplasmic proteins in some cases is associated with the development of autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus. Under physiological conditions the T cell receptor complex regroups with protein complexes that interact harmonically to generate an internal signal.

    The altered signalling events are partly responsible for an anomalous expression of cytokines, including the interleukin-6 (IL-6), IL-10, IL-2, IFN, and CD40 linking, these modifications affects the cells ability to over-stimulate T and B cells, resulting in an increased production of autoantibodies and the triggering of the autoimmune disease.

    Keywords: T-cell receptor Leukocyte C-terminal Src kinase FYN proto-oncogene, Src family tyrosine kinase Systemic lupus erythematosus Zeta-chain T-cell receptor Associated Protein kinase 70kda Immuno receptor tyrosine-based activation motif Linker for Activation of T cell Texto completo Introducción Los mecanismos de activación y regulación de linfocitos T involucran una cascada de eventos de señalización interna en las que gran número de proteínas tienen un papel relevante, induciendo en algunos casos fosforilación y activación de tirosina cinasas, lo que conlleva a la activación celular con liberación de citocinas y otros factores solubles.

    • Una alteración en las proteínas involucradas en los eventos de señalización puede dar como resultado la pérdida de su mecanismo efector, lo que significaría un cambio en la activación de la célula.
    • Los cambios funcionales inducidos como consecuencia de estas alteraciones generan comportamientos diferentes en los linfocitos T y B, lo que produce, en algunos casos, sobreexpresión de proteínas inductoras y un aumento en la síntesis de anticuerpos.

    En esta revisión se pretende incluir las proteínas y los marcadores más importantes involucrados en los eventos de señalización interna en linfocitos T, así como modificaciones en la expresión de algunas de ellas inducidas por mutaciones o por factores externos que desencadenan procesos autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES) ( tabla 1 ).

    • Activación fisiológica del linfocito T TCR, CD3 y receptores coestimuladores El T-cell receptor (TCR) es un heterodímero compuesto por una cadena alfa y una cadena beta que comparte similitud estructural con las inmunoglobulinas, teniendo un dominio variable y un dominio constante.
    • Ambas cadenas se encuentran unidas a través de puentes disulfuro en un extremo cercano a la membrana celular.

    El dominio variable está conformado por secuencias de aminoácidos codificados por segmentos de genes variable (V), diverso (D) y unión (J). El segmento D solo se encuentra en los segmentos que codifican para la cadena beta del receptor 1,2, Esta reorganización de segmentos en la región variable permite la formación de un sitio para el reconocimiento del antígeno.

    • El TCR de los linfocitos T tiene la capacidad de reconocer péptidos que se encuentran unidos al complejo mayor de histocompatibilidad, expresado en la superficie de las células presentadoras de antígeno.
    • Las cadenas alfa y beta del TCR tienen dominios citoplasmáticos cortos, que no participan en la señal intracelular debido a que no presentan sitios de fosforilación, se encuentran unidas a las cadenas del cluster of differentiation 3 (CD3), conformados por las cadenas heterodímeras CD3 δ¿, γ¿ y el homodímero ζζ del TCR 1,3–5,

    Las cadenas alfa y beta del TCR pueden trasmitir la señal tras la unión de un péptido unido al complejo mayor de histocompatibilidad por medio de las cadenas CD3 al interactuar con las moléculas efectoras citoplasmáticas 1,6 ( fig.1 ). La unión del peptide major histocompatibility complex (pMHC) y el TCR genera una señal primaria que por sí sola no es capaz de generar la activación de los linfocitos, necesita de otras señales secundarias 7,8,

    La unión de correceptores como el cluster of differentiation 4 (CD4), cluster of differentiation 28 (CD28), lymphocyte function associated antigen (LFA-1), cluster of differentiation 2 (CD2) con moléculas provenientes de las células presentadoras de antígeno genera una señal secundaria suficiente para la activación y modulación del umbral de respuesta 7–11,

    Los trabajos de Tsokos et al. han evidenciado alteraciones en los eventos tempranos de las vías de transducción de señal en células T autorreactivas de pacientes con LES, haciendo énfasis en la vía de señalización dependiente de calcio. Los diseños experimentales en los que se utilizan anticuerpos monoclonales anti-CD3 para estimular linfocitos T han demostrado un aumento en la actividad de proteínas tirosina cinasas y en los niveles de calcio intracelular en linfocitos T autorreactivos de pacientes con LES, pero no en linfocitos T autorreactivos de pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) ni en linfocitos T de control 12,

    • Otros grupos han reportado otro tipo de alteraciones en las vías de señalización intracelular en células T de pacientes con LES, en la señalización interna a partir del reconocimiento antigénico por TCR y en la transducción de la señal en los linfocitos T.
    • La expresión de las cadenas ζ TCR está disminuida o ausente en la mayoría de las células T de los pacientes con LES, pero no en los que presentan otras enfermedades autoinmunes 13,

    Esta anormalidad es específica de la enfermedad e independiente de la actividad y del tratamiento, por lo tanto, representa un defecto intrínseco potencial en la patogénesis del LES 14,15, Secuencias ITAM y función en la activación linfocitaria La unión entre el TCR y el pMHC genera la primera señal citoplasmática para la activación linfocitaria a través del correceptor CD3, por medio de sus cadenas citoplasmáticas con un patrón basado en tirosina y leucina que forma una secuencia consenso de «YxxI/Lx (6-8) YxxI/L» (repeticiones de tirosina y leucina cada 6 a 8 aminoácidos) 3,5,16,17,

    • Esta secuencia patrón conocida como immuno receptor tyrosine-based activation motif (ITAM) es fosforilada en sus residuos de tirosina por cinasas, creando sitios específicos de unión para otras enzimas lo que permitirá transmitir y amplificar la señal 16,17,
    • Las proteínas encargadas de la fosforilación de los residuos de tirosina en las secuencias ITAM hacen parte de las cinasas de la familia SRC (proto-oncogene tyrosine-protein kinase SRC) y las cinasas de la familia SFK (SRC family kinasas) 17–19,

    Activación y regulación de las cinasas de la familia SRC, FYN y LCK Las cinasas de la familia SRC, FYN proto-oncogene, Src family tyrosine kinase (familia FYN) y leukocyte C-terminal Src kinase (familia LCK) están involucradas en un gran número de procesos relacionados con la activación y modulación de la respuesta linfocitaria.

    Tanto FYN como LCK comparten dominios similares a otras cinasas de la familia de SRC, como las regiones homólogas SRC homology 3 (SRC3 o SH3 ), regiones homólogas SRC homology 2 (SRC2 o SH2), dominios tirosina cinasa SRC homology 1 (SH1), región N terminal de adición de ácidos grasos saturados y un dominio C terminal para la regulación negativa 20,21,

    Las SFK son reguladas positivamente por la fosforilación de residuos de tirosina en su sitio catabólico, lo que promueve un cambio conformacional de la proteína y así su máxima actividad cinasa y su regulación negativa por la fosforilación de los residuos de tirosina en su región carboxiterminal predispone la conformación cerrada de la proteína y una disminución de su actividad cinasa 19,20,

    La cinasa LCK se encuentra unida al correceptor transmembranal CD4 por medio de enlaces no covalentes, cuando se da la interacción pHMC con el TCR, LCK es reclutada por su asociación con CD4 19, El correceptor CD4 se une al dominio invariable del pHMC facilitando el proceso de reconocimiento antigénico con el TCR y provocando la autofosforilación o transfosforilación de LCK en su región activa (Y394) 20,

    Un regulador muy importante en la activación y la regulación de la actividad cinasa de LCK es CD45 7, El cluster of differentiation 45 (CD45) es una proteína transmembranal con 2 dominios citoplasmáticos, D1 y D2. El dominio 1 tiene actividad enzimática de fosfatasa y el dominio 2, aunque no se conoce del todo su función, puede estar involucrado en la regulación de los sustratos con los que interactúa D1 7,22,

    El dominio 1 actúa en la desfosforilación del residuo de tirosina inhibitorio (Y505) en la región carboxiterminal de LCK permitiendo la completa actividad de cinasa 22, Señalización citoplasmática del receptor de células T El reclutamiento del correceptor CD4 permite la proximidad de la cinasa LCK a sus sustratos en las cadenas del correceptor CD3; de esta forma, la fosforilación de los ITAM en sus residuos de tirosina.

    La subunidad ζ del TCR modula la señal en el complejo TCR por su contribución de 6 ITAM por TCR 3,16, Tanto FYN como LCK tienen la posibilidad de fosforilar los residuos de tirosina de los ITAM, sin embargo, ambos tienen distinta distribución. LCK tiene mayor afinidad a los residuos de ITAM de la cadena CD3 y del TCR, mientras FYN participa en la interacción con mediadores del citoesqueleto especialmente focal adhesión kinase (FAK) 16,17,21,22,

    ¿Por qué hay tantos ITAM por complejo TCR? (10 por cada complejo); aunque no se conoce la respuesta exacta, se ha propuesto que esta cantidad de ITAM podría proveer la capacidad de amplificar la señal recibida por cada complejo TCR, aumentando la sensibilidad de la respuesta por la incorporación de 6 sitios específicos de fosforilación en las cadenas ζ del TCR y, adicionalmente, facilitar la expresión de citocinas 16,18,23–25,

    Tampoco es claro el mecanismo exacto por el cual los residuos de ITAM son fosforilados, se piensa que el TCR al estar inactivo los residuos de tirosina, leucina e isoleucina se encuentran ocultos dentro de la región transmembrana del linfocito T y cuando el TCR es activado se genera un cambio estructural de las cadenas del CD3 permitiendo el descubrimiento de las secuencias para ser fosforiladas por las cinasas 3,19,

    La fosforilación de 2 residuos de tirosina de las secuencias ITAM de las cadenas CD3 actúan como sitios de unión de alta afinidad a proteínas que contienen dominios SH2 en tándem, como lo son las proteínas zeta-chain (TCR) associated protein kinase 70kda (ZAP-70) y spleen tyrosine kinase (SYK) miembros de la familia de cinasas SYK 3,5,23,26,

    ZAP-70 se une a los residuos de tirosina de ITAM que han sido fosforilados por LCK por medio de sus dominios SH2, quedando en cercanía a LCK para ser fosforilada en su residuo de tirosina (Y493); esto permite su activación como cinasa y así su autofosforilación (o transfosforilación) para desarrollar su máxima actividad 18,19,

    Aunque la estructura y la función bioquímica de SYK y ZAP-70 son similares, hay una gran diferencia en su expresión; esto se debe al patrón de expresión de ZAP-70 que está restringido a linfocitos T y natural killer, mientras que SYK puede estar en linfocitos B, macrófagos, monocitos, mastocitos y plaquetas 21,

    ZAP-70 activo, fosforila a linker for activation of T cell (LAT) y lymphocyte cytosolic protein 2 (SH2 domain containing leukocyte protein of 76kda) (SLP-76), que transmiten y diversifican la señal de activación 16 ( fig.1 ). Estabilizador de células T activadas signalosoma El signalosome es un complejo proteico que está compuesto por varios elementos de señalización que están asociados y regulados por la actividad de proteínas de andamiaje 27,

    LAT es el ejemplo de esta clase de proteínas que recluta otras proteínas para formar un gran complejo proteico que facilita la señalización de los linfocitos T 19, LAT es una proteína transmembranal cuya expresión se limita a células hematopoyéticas incluyendo linfocitos T, natural killers, plaquetas y mastocitos.

    Está conformada por un dominio extracelular corto, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático largo que contiene residuos de tirosina 28, LAT carece de actividad enzimática y actúa como adaptador molecular para un gran número de proteínas, coordina el reclutamiento de intermediarios proteicos y de enzimas efectoras; sin embargo, LAT no es esencial en la activación de los linfocitos T, pero desempeña un papel más importante en la modulación de la activación linfocitaria por medio de la activación de proteínas que actúan en la regulación negativa de la respuesta 5,28,

    LAT es rápidamente fosforilado por ZAP-70 tras la activación del TCR, generando múltiples sitios de alta afinidad para la unión de proteínas con dominios SH2. Las proteínas adaptadoras de unión a LAT son conocidas como la familia de proteínas growth factor receptor bound protein 2 (GRB2), de las cuales hacen parte las proteínas GRB2, GRB2 related adapter protein (GRAP) y GRB2-related adaptor downstream of Shc (GADS).

    Estos adaptadores comparten una estructura similar que consiste en 2 dominios SH3 y un dominio SH2. Por medio de sus dominios SH2 se unen a los residuos fosforilados de LAT y permiten la unión de otras proteínas por sus dominios SH3 expuestos 17,18, Estas proteínas unidas a LAT amplifican la señal de activación y, adicionalmente, la diversificación de las respuestas celulares tras la activación del linfocito T.

    1. Cada proteína adaptadora asociada a LAT está involucrada en distintas vías de señalización, lo que permite la interacción con distintas proteínas efectoras.
    2. El adaptador proteico de LAT, GRB2 es punto de unión de múltiples proteínas gracias a sus dominios SH3, como la proteína son of sevenless (SOS).

    GRAP, una vez unido a LAT, recluta a SOS, Dynamin y Src-Associated substrate in Mitosis of 68 kDa (SAM68) 17,18, GADS difiere de las otras proteínas adaptadoras de LAT por su distribución limitada a células hematopoyéticas y su dominio SH3 específico para la interacción con la proteína SLP-76 28,29,

    SLP-76 es un adaptador multidominio proteico que está restringido a células hematopoyéticas incluyendo linfocitos T, monocitos/macrófagos, natural killers, mastocitos y plaquetas 28,30, Está conformada por una región rica en residuos de tirosina que son fosforilados por ZAP-70, una región central rica en prolina y una región carboxiterminal con un dominio SH2 que interactúa con una proteína adaptadora multidominio SLP-76 associated phosphoprotein/FYN binding protein (SLAP/FYB) 17,

    ZAP-70 al fosforilar a SLP-76 en los residuos de tirosina sirve como sitio de unión a proteínas con dominios SH2 incluyendo Vav 1 guanine nucleotide exchange factor (VAV1), non-catalytic region of tyrosine kinase adaptor protein 1 (NCK) e IL2 inducible T cell kinase (ITK) 17,28,

    Los estudios comparativos de proteínas ZAP-70, LAT y SLP-76 realizados por Januchowski et al. en el 2007, en pacientes con LES y personas libres de la enfermedad, muestran un aumento significativo en la concentración de la proteína LAT en linfocitos T CD4+ de pacientes con LES, comparado con el grupo control, siendo aun mayor las concentraciones en las poblaciones activadas de linfocitos T CD4+ en comparación con las células vírgenes.

    Esto indica una regulación al alza a nivel transcripcional de la proteína o una disminución en la degradación proteolítica de la proteína 31, Regulación del citoesqueleto de actina tras la activación del linfocito T La activación del linfocito T requiere la regulación de la organización del citoesqueleto de actina para facilitar la sinapsis inmunológica, permitiendo la comunicación con las células presentadoras de antígeno y facilitando distintos eventos que involucran: diferenciación a distintos linajes celulares, migración a través de los tejidos, adherencia celular, reorientación celular y secreción de mediadores celulares como citoquinas 32,

    La reorganización del citoesqueleto va acompañada de un número importante de eventos de señalización interna. El complejo adaptador proteico multidominio SLP-76 es fosforilado por ZAP-70 permitiendo la interacción de proteínas especializadas en los arreglos del citoesqueleto como VAV1 y NCK. VAV1 es una proteína especializada en el intercambio de nucleótidos de guanina perteneciente a la familia Rho GTPasa.

    La activación del SLP-76 por parte de ZAP-70 permite la unión de VAV1 a SLP-76 en sus dominios fosforilados y este a través de su dominio DH permite el intercambio de nucleótidos de GDP a GTP a las proteínas Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (RAC1) y cell división control protein 42 (CDC42), activándolas y regulando los cambios del citoesqueleto que se llevarán a cabo en la sinapsis inmunológica 33–38,

    Los dominios fosforilados de SLP-76 interactúan con NCK facilitando el reclutamiento de las proteínas Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) y p21-activated kinase (PAK1) para los arreglos del citoesqueleto 33,39, PAK1 es miembro de la familia de cinasas Ser/Thr de las proteínas RAC1 y CDC42, y desempeña un papel importante en la organización del citoesqueleto y la activación de vías de señalización de estrés, como la cascada de señalización c-Jun N-terminal kinase (JNK) 33,

    La configuración activa de CDC42 modula la proteína WASP y junto con WAS/WASL-interacting protein family member 1 (WIP) forma el complejo WIP-WASP fundamental para la regulación de actin related proteins 2/3 (ARP 2/3) 36,40, La configuración activa de RAC1 activa a la vez la proteína WASP-family verprolin-homologous protein (WAVE2) formando el complejo RAC1-WAVE2 que activa el complejo ARP2/3.

    El complejo ARP2/3 interactúa con los monómeros de actina para su polimerización y así facilita la organización del citoesqueleto para la sinapsis inmunológica 33,34,36 ( fig.1 ). WASP es reconocida por el síndrome Wiskott-Aldrich, una inmunodeficiencia de herencia ligada al cromosoma X que resulta de la mutación del gen WASP, específicamente una mutación en el dominio WH1, una región que es requerida para la estabilización proteica a través de la asociación con WIP, al no existir esta interacción se degrada WASP 41,

    La estructura del TCR está alterada en la mayoría de pacientes con LES, la cadena ζ TCR es reemplazada por la cadena γ del Fc¿R, lo que contribuye a anormalidades en la señalización 42, La señalización a través del TCR alterado en el LES se presume que es mucho más fuerte debido a la asociación que hay entre FcR γ, que es 100 veces más potente que la señalización por ZAP-70 43,

    Los estudios de Tsokos mostraron diferentes asociaciones moleculares entre la interacción de SYK con FcR γ desencadenantes de la señalización del TCR en pacientes con LES, encontrando: 1) aumento en la expresión de SYK pero no de ZAP-70; 2) mayor asociación de SYK con el citoesqueleto de actina comparado con ZAP-70; 3) inhibición de SYK normalizando la cinética de la polimerización de actina, y 4) diferencias entre SYK y ZAP-70, en sus patrones de asociación con moléculas de señalización claves, lo cual generan diferentes perfiles de señalización inducidos por el TCR 43,

    Señalizaciones efectoras del linfocito T La unión del TCR con el péptido unido al MHC inicia una serie de eventos de señalización que preparan al linfocito para la diferenciación celular, la proliferación y la función efectora. Las vías de señalización que conllevan a la activación del nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NFκB), el factor activator protein 1 (AP-1) y nuclear factor of activated T-cells (NFAT), son cruciales para la expresión de moléculas efectoras requeridas para la función de los linfocitos.

    See also:  Neutrofilos Y Linfocitos Bajos Que Significa?

    Señalización ERK-c-Fos La cascada de mitogen activated protein kinase (MAPK) es una forma de señalización para procesos celulares como diferenciación, crecimiento celular, proliferación, movilidad y respuesta al estrés. La señalización se desarrolla gracias a un núcleo de 3 cinasas (MAP3K, MAPKK y MAPK) que permiten la activación de componentes efectores ( MAP kinase activated protein kinase (MAPK-APK) 44,

    La cascada se propaga gracias a la activación en secuencia de las cinasas permitiendo la fosforilación de componentes reguladores. La señalización de extracellular-signal-regulated kinases (ERK1/2) inicia tras la fosforilación de LAT y la unión de las proteínas GRB2 y GADS, que actúan como adaptadores para el reclutamiento a la membrana del intercambiador de nucleótidos SOS para la activación de RAS 7,45,46,

    1. RAS unido al GTP recluta y activa la primera cinasa RAF-1 (MAP3K), esta activa MEK1/2 (MAPKK) permitiendo la transmisión de la señalización a las cinasas ERK1/2 (MAPK).
    2. La señalización continúa en los complejos MAPK-APK o en otros sustratos que se encuentran tanto en el citoplasma como en el núcleo; sin embargo, la fosforilación de ERK1/2 del factor nuclear c-Fos es importante para impedir su degradación 44 ( fig.2 ).

    Señalización JNK-c-Jun La cascada JNK, también llamada cascada inducida por estrés (stress-activated protein kinase cascade ) 44, involucra diferentes vías de señalización encargadas de la respuesta celular a estímulos de estrés. El estímulo de estrés es percibido por la célula y la señalización se transmite hasta las GTPasas CDC42 y RAC1, que van a activar la señalización MAPK, ya sea directamente sobre las cinasas MEKK2 (MAP3K) o indirectamente por medio de las cinasas MAP4K, que a la vez activan a las cinasas MAP3K 47,

    La activación de MAP3K transmite la señal a través de la fosforilación a MKK4/7 (MAPKK), activando las cinasas JNK1/2/3 (MAPK). Las 3 isoformas de JNK tienen como función la fosforilación de c-Jun inhibiendo su degradación y permitiendo la interacción con otros factores transcripcionales 47, La activación del factor c-Fos junto con la activación del factor c-Jun forman el factor AP-1, un factor heterodimérico que interactúa con NFAT para la síntesis de interleucina (IL)-2 y está involucrado en la supervivencia celular 48 ( fig.2 ).

    Los estudios sobre alteraciones en las vías de señalización en linfocitos T de pacientes con LES han mostrado defectos en la activación de la cascada MAP cinasa en respuesta a la señalización dada por el complejo TCR/CD3. Los defectos están relacionados con activación del complejo RAS/RAF y disminución de la translocación del complejo nuclear AP-1; de igual forma, se ha demostrado una disminución en la unión de SOS a GRB2 en linfocitos T de pacientes con LES 49,

    1. La actividad MAP cinasa defectuosa puede alterar la coordinación de las señales necesarias para la producción normal de IL-2 y el mantenimiento de la tolerancia en los linfocitos T de pacientes con enfermedad autoinmune.
    2. Señalización de la fosfolipasa C y el factor nuclear de células T activadas La enzima ITK hace parte de la familia de tirosina cinasas tecprotein tyrosine kinase (TEC), entre los dominios de ITK se encuentran los dominios SH2 y SH3 para las interacciones proteicas y el dominio pleckstrin-homology domain (PH) de unión al PtdIns (3,4,5) P3 (phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate), siendo este necesario para su activación 36,50,

    La activación de ITK requiere varios pasos relacionados, el primero es el reclutamiento y la unión de la proteína ITK a la membrana celular por medio de su dominio PH al PtdIns (3,4,5) P3. El PtdIns (3,4,5) P3 es producto de la fosforilación de PtdIns (4,5) P2 (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate) por la cinasa phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), las fosfatasas phosphatase and tensin homologue (PTEN) y SH2-domain-containing inositol-5-phospatase (SHIP) regulan la rotura del fosfato del PtdIns (3,4,5) P3 para formar PtdIns (4,5) P2, regulando así la señal del linfocito 50–54,

    El segundo paso es la presencia de una cinasa de la familia SRC para la fosforilación del complejo ITK-PtdIns (3,4,5) para su activación. Dentro de la familia SRC que interactúa con ITK se encuentra la cinasa LCK, la cual es necesaria para su activación 55, El tercer paso consiste en la interacción de ITK con proteínas involucradas en la señalización del TCR como el complejo LAT-GADS-SLP-76 52,55,

    La activación de la enzima ITK permite la amplificación y la diversificación de la señal por medio de la fosforilación y la activación de la enzima phosphoinositol phospholipase C gamma 1 (PLCγ1). PLCγ1 regula el metabolismo de los fosfolípidos de inositol por medio de la hidrólisis del PtdIns (4,5) P2 para la formación de i nositol 1,4,5- triphosphate (InsP3) y diacilglicerol (DAG).

    Existen 2 formas de la proteína, PLCγ1 y PLCγ2, predominando la forma PLCγ1 en los linfocitos T 56,57 ( fig.3 ). El diacilglicerol activa protein kinase C theta (PKCθ), que es una serina/cinasa miembro de la subfamilia de las PKC independientes de calcio, cuya expresión está limitada a linfocitos T, células musculares y plaquetas 58,

    Se ha demostrado en estudios in vitro con células T Jurkat que LCK fosforila a PKC-θ en su dominio C2, que es un dominio de tirosina (Y90); sin embargo, no se ha demostrado que esta fosforilación esté involucrada en cambios con la actividad enzimática ni en su regulación, pero mutaciones en la tirosina 90 (cambio de tirosina a fenilalanina) han demostrado alteraciones en la activación de NFAT y AP-1 59,

    1. Una vez se activa PLCy1 y hay liberación de DAG, el DAG se une al dominio C1 de PKC-θ, cambiando su conformación a un estado abierto de su sitio activo permitiendo la fosforilación de sus sustratos 58,
    2. PKC-θ está involucrado en la activación de 2 factores de transcripción importantes para la activación del gen IL-2, que son AP-1 y NFκB.

    La activación del factor de transcripción AP-1 por PKC-θ se logra a través de la interacción con Ste20/SPS1 related proline and alanine rich kinase (SPAK), una cinasa de la familia Ste-20 involucrada en la señalización MAP cinasa 60, La activación de NFκB puede ser inducida por la fosforilación de CARD11/CARMA ( caspase recruitment domain-containing protein 11) por PKC-θ, liberando el complejo IκB kinase (IKK) que interactúa en la degradación mediada por ubiquitinación de inhibitor of kappa B (IκB), liberando de esta forma NFκB para su translocación al núcleo 61,

    • La translocación de NFκB al núcleo permite la transcripción de genes involucrados en la expresión de citocinas proinflamatorias, expresión de moléculas citotóxicas, proteínas inhibidoras de la apoptosis y la expresión de genes involucrados en la proliferación celular.
    • El DAG actúa en la estimulación de la vía MAPK/ERK, junto a JNK activan el factor AP-1.

    El calcio y el DAG regulan positivamente la translocación de la proteína RAS guanyl releasing protein 1 (RASGRP1) de la membrana del aparato de Golgi 19,62, RASGRP1 realiza el cambio de GDP a GTP para la activación de la señalización MAPK/ERK por medio de RAS 62,63 ( fig.3 ).

    1. La regulación del calcio está mediada por canales ubicados tanto en el retículo endoplasmático como en la membrana celular.
    2. La activación del TCR eleva rápidamente las concentraciones de InsP3 acoplándose al receptor InsP3R.
    3. Ins (1,4,5) P3 receptor es una glucoproteína unida a la membrana del retículo endoplasmático que actúa como canal de calcio que libera el calcio almacenado dentro del retículo al citoplasma, aumentando las concentraciones dentro de la célula 51,64,65,

    Sin embargo, el calcio liberado del retículo endoplasmático no es suficiente para estimular a las proteínas dependientes de calcio, es por ello que es necesaria su liberación por otras vías como la activación de canales transmembrana. La pérdida de calcio dentro del retículo endoplasmático es censada por las proteínas STIM1 o STIM2 (stromal interaction molecule).

    1. Las proteínas STIM son proteínas transmembrana ubicadas en el retículo endoplasmático que actúan como sensores de los niveles de calcio manteniendo la homeostasis dentro de la célula 66,
    2. La porción N-terminal de las proteínas STIM está ubicada en la luz del retículo y posee dominios especializados para censar pequeños cambios en la concentración de calcio dentro del retículo.

    Una vez se censan las bajas concentraciones de calcio, se genera un cambio de un estado dimérico basal a un estado oligomérico, el cual migra a la membrana plasmática y es capaz de desencadenar la entrada de calcio hacia la célula a través de canales calcio transmembrana ORAI (calcium release-activated calcium modulator 1) por dominios ubicados en su región C-terminal citoplasmática 66,67,

    El calcio dentro de la célula actúa como un segundo mensajero para la activación de NFAT. Las concentraciones elevadas de calcio dentro de la célula son cruciales para la activación del sensor intracelular sensible a calcio, calmodulina 26, Normalmente, sin la presencia de calcio, la proteína permanece en un estado inactivo o «cerrado» y cuando hay un aumento de las concentraciones de calcio, el calcio se une a la calmodulina y sufre un cambio conformacional a un estado «abierto», permitiendo su unión a la enzima calcineurina 68,

    La calcineurina es una proteína serina/fosfatasa calcio-calmodulina dependiente que defosforila múltiples regiones de NFAT, incluyendo su dominio de reconocimiento al ADN, de esta forma permitiendo la translocación del factor de transcripción al núcleo 7,69,70 ( fig.3 ).

    • Se ha demostrado el papel de NFAT en la transcripción de un gran número de citocinas involucradas en la respuesta efectora del linfocito T, como IL-2, IL-4, IL-10, IFN-gamma, el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), y TNF.
    • También se ha demostrado el papel que desempeña NFAT en la expresión de IL-5 como en la expresión de CD40L y CD95L en linfocitos T de pacientes con LES 70,

    El calcio como segundo mensajero de múltiples vías de señalización es estrechamente regulado para garantizar una óptima respuesta celular ante un estímulo; alteraciones en su concentración implican señalizaciones anómalas que tienen implicaciones en la respuesta celular.

    1. Las altas concentraciones de calcio resultan en un aumento de la expresión de ligandos celulares, como lo son el ligando CD40 (CD40L) y Fas ligando (FasL) 12,
    2. Estudios realizados por Tsokos et al.
    3. Han demostrado que los linfocitos T de pacientes con LES expresan altas cantidades de FasL sobre su superficie, comparados con los grupos controles, dando explicación de las altas tasas de apoptosis que se evidencian en linfocitos de pacientes con enfermedad autoinmune 71,

    Se evidenció además un aumento en la expresión del CD40L sobre la superficie celular de los linfocitos T y un aumento de la expresión de CD40 sobre la superficie de linfocitos B en pacientes con LES, así aumentando la interacción CD40-CD40L, que da lugar a un aumento de la estimulación de linfocitos B y producción de anticuerpos con consecuencias inmunológicas importantes 72,

    Señalización correceptor CD28 La señal que se genera por la activación del TCR por sí sola falla en desencadenar una activación completa del linfocito; es necesaria la presencia de correceptores que proporcionen señales adicionales por medio de vías de señalización en común con la señal principal para que se garantice una señal suficientemente fuerte para la activación del linfocito T.

    El correceptor CD28 tiene gran importancia en la activación celular por su participación en la generación de señales coestimuladoras. Es una glucoproteína transmembrana que se expresa principalmente en linfocitos T activados y en reposo 9, Se une a los ligandos CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) correceptores de las células presentadoras de antígenos, por lo tanto, está involucrada en procesos de proliferación, evita procesos de anergia, facilita la expresión de citoquinas y media la supervivencia celular 73 ( fig.4 ).

    Los aminoácidos que comprenden la cola citoplasmática del correceptor CD28 poseen actividad enzimática intrínseca. Esta cola citoplasmática posee 4 tirosinas que son clave para la señalización intracelular; son fosforiladas por FYN o por LCK. La fosforilación del residuo de tirosina 170 (Y170) que se encuentra ubicada en la secuencia patrón altamente conservada TYR-MET-ASN-MET (YMNM) permite el reclutamiento de proteínas con dominios SH2 como PI3K y GRB2 73–75 ( fig.4 ).

    PI3K forma parte de la familia de enzimas que regulan la función biológica por medio de la generación de lípidos como segundos mensajeros. Esta se divide en distintas clases de acuerdo con su función; las PI3K clase I predomina principalmente en los linfocitos.

    A su vez, las PI3K se divide en 2 grupos, de acuerdo con su activación, siendo el grupo IA activado por receptores asociados a tirosina cinasas, correceptores y receptores de citocinas 74, PI3K IA consta de 2 subunidades, la subunidad P85, que es la subunidad reguladora, se une a la secuencia patrón YMNM del correceptor CD28 para su activación; la subunidad P110, que es el complejo catabólico, actúa en la fosforilación del PtdIns (4,5) P2 a PtdIns (3,4,5) P3 74,76,

    Este lípido actúa en moléculas que contengan dominios PH, como AKT/PKB e ITK. AKT/PKB (protein kinase B) está relacionada en la regulación de numerosas vías de señalización que promueven el crecimiento celular, la progresión en el ciclo celular y la supervivencia 77,78 ( fig.4 ).

    1. Se ha demostrado que sin la segunda señal coestimuladora, los linfocitos T fallan en la producción de IL-2 y establece un estado de anergia 79,80,
    2. Aunque la señalización mediada por CD28 en linfocitos T en pacientes con lupus se encuentra intacta, el ligando CD80 se encuentra disminuido conllevando a una deficiencia en la señalización mediada por CD28 y, por ende, en la disminución en la producción de IL-2 81,

    Balsas lipídicas Las balsas lipídicas son microdominios en la membrana celular compuestos por lípidos diferentes de los que hacen parte normalmente la membrana celular, entre estos lípidos se encuentran los glucoesfingolípidos, esfingomielina, colesterol, entre otros.

    • Estas balsas lipídicas crean un ambiente que permite acumular o segregar diferentes proteínas a una región específica 82,
    • Los esfingolípidos tienen un punto de ebullición alto, lo que les permite formar conjuntos ordenados separados de la capa de fosfolípidos que tienen un punto de ebullición más bajo; el colesterol se mezcla preferentemente entre los esfingolípidos para estabilizar la estructura de la membrana y su fluidez.

    Por lo tanto, las balsas lipídicas pueden actuar como plataformas que se mueven libremente en la membrana celular 83, La complejidad del ambiente de las balsas lipídicas permite una regulación temporo-espacial de la regulación de la señal del linfocito T.

    Varias proteínas, como LAT, CD4 y LCK, se encuentran en las balsas lipídicas gracias a interacciones entre lípidos-lípidos o lípidos proteínas. La adición de grupos saturados a las proteínas con dominios intracelulares, extracelulares o transmembrana aumenta la afinidad de estas proteínas al ambiente organizado de las balsas lipídicas.

    LCK es modificado con la presencia de grupos de lípidos saturados y su presencia en las balsas lipídicas es requerida para la transducción de la señal a través de la activación del TCR 84, LAT que también es modificado por la adición de estos grupos de lípidos saturados, una vez se activa el TCR hay un reclutamiento de proteínas propias de la señalización a las balsas lipídicas lo cual facilita la transducción de la señal 83,84,

    Regulación de la activación del linfocito Co-receptor CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) es un correceptor que tiene un papel fundamental en la regulación negativa de la señal de activación del linfocito T; es una glucoproteína que comparte gran similitud con CD28 y, al igual que este, posee dominios extracelulares similares a las de las inmunoglobulinas.

    La expresión del correceptor CTLA-4 está restringida a linfocitos T, ya sean CD4 o CD8; sin embargo, no se expresa en linfocitos T vírgenes, pero se expresa en la membrana una vez el linfocito T está activado 85,86, Los ligandos de unión del CTLA-4 son CD80/86, ubicados en la membrana de la célula presentadora de antígenos.

    Se ha demostrado que la unión de CTLA-4 a sus ligandos CD80/86 es mucho más afín que la unión de CD28 a estos mismos 85, La razón por la cual tanto CTLA-4 como CD28 comparten los mismos ligandos indica la presencia de una señal coestimuladora necesaria para la activación del linfocito T generada por la unión de CD28 y su ligando, y en contraste una señal reguladora que module la activación del linfocito generada por la unión de CTLA-4 a su ligando; de esta forma, mantiene un balance entre la señal de activación y la señal moduladora.

    CTLA-4 inhibe la activación linfocitaria por medio de la reducción de la producción de IL-2 y la disminución en la expresión del receptor para IL-2, deteniendo el ciclo celular en fase G1 87, CTLA-4 se ubica en el citoplasma, en vesículas citoplasmáticas y su expresión a la superficie de las células se da por mecanismos regulados por clatrina, limitando de esta forma la unión de los ligandos CD80/86, previniendo la terminación prematura de la respuesta inmune.

    1. CTLA-4 posee una cola citoplasmática sin actividad enzimática intrínseca compuesta por secuencias patrón característico YVKM y 2 residuos de tirosina involucrados en la actividad y regulación de esta proteína (Y201, Y218).
    2. En su forma no fosforilada, el patrón Y201VKM del CTLA-4 se asocia a la subunidad AP50 del complejo proteico asociado a clatrina, lo cual determina el estado citoplasmático de la proteína.

    Múltiples proteínas con actividad cinasa actúan sobre el residuo crítico de tirosina del CTLA-4 (Y201), entre ellos los más importantes LCK y FYN 88,89, La fosforilación de este residuo hace una translocación de las vesículas citoplasmáticas a la membrana celular permitiendo la interacción de CTLA-4 con su ligando y así modular la señalización del TCR inhibiendo la unión de AP-1 y NFAT al núcleo, y suprimiendo las vías de señalización de ERK y JNK.

    CTLA-4 actúa por medio de fosfatasas que actúan directamente sobre sustratos específicos, sin embargo, la señalización de CTL-4 en cuanto a cómo ejerce su efecto inhibitorio ha sido bastante discutida e inclusive contradictoria 90, Ubiquitinación y degradación La ubiquitinación es el proceso por el cual las células pueden discriminar proteínas que van a ser degradadas, esto se lleva a cabo gracias a la marcación de la proteína con ubiquitina, lo cual permite su degradación.

    La ubiquitina es un péptido de 76 aminoácidos; se une a proteínas a través de 3 enzimas, E1, E2 y E3 por el proceso de ubiquitinación. El primer paso de la ubiquitinación consiste en la formación de un enlace tioéster con el residuo de glicina del C-terminal de la ubiquitina y el grupo sulfhídrico (o tiol) de la cisteína de E1 en su centro activo.

    • El segundo paso consiste en la transferencia de la ubiquitina desde una enzima E1 a una enzima E2 de conjugación (Ubc).
    • El paso final consiste en la unión de la E2-ubiquitina a una E3 ligasa; esta cataliza la formación de un enlace isopeptídico entre la glicina del C-terminal de la ubiquitina con la lisina del sustrato específico 91,

    Las enzimas E3 tienen la función tanto de reconocimiento de la proteína específica, a la cual será llevada a la ubiquitinación, así como la capacidad de interactuar con las enzimas E2. Las proteínas marcadas en su lisina 48 poliubiquitinadas son sustrato de degradación proteica por medio del proteasoma 26S 91,92,

    • La familia de proteínas Casitas B-lineage lymphoma (Cbl) son proteínas adaptadoras moleculares, se unen a proteínas para su ubiquitinación y su degradación.
    • En mamíferos se encuentran 3 genes que codifican para las proteínas de la familia Cbl: c-cbl, cbl-b y cbl-3 (o también conocida como cbl-c ) 92–95,

    La estructura de las proteínas Cbl es similar entre ella, contiene un dominio de unión a tirosina cinasa o dominio tirosine kinase binding domain (TKB), un dominio really interesting new gene (RING) responsable de la función catalítica de las ligasas E3, una región rica en prolina (propias de las proteínas c-Cbl y Cbl-b) y un dominio C-terminal de asociación a ubiquitina o ubiquitin associated (UBA) 93,94,

    • En linfocitos T las proteínas c-Cbl y Cbl-b están encargadas del control de la señalización generada por la activación del TCR, esto por medio de la ubiquitinación de receptores activos y receptores asociados a tirosina cinasa.
    • C-Cbl forma un complejo con la cadena zeta del TCR y ZAP-70 para promover la ubiquitinación de la cadena zeta y su degradación 92,95,96,

    Se ha reportado que c-Cbl puede regular negativamente la función de ZAP-70 independiente de la proteólisis 92, C-Cbl también interactúa con el dominio SH2 de la subunidad p85 de la enzima PI3K y de esta forma regula negativamente la señal de PI3K de coestimulador de la señalización del linfocito T 97,

    Estudios se han enfocado en la relación existente entre Cbl-b y VAV1, aunque no se ha demostrado que Cbl-b esté involucrada en la degradación de VAV1, pero sí en el control de los sustratos de fosforilación tras la activación del TCR y la señal de coestimulación de CD28 para la activación de VAV1 34,94,98,

    La importancia de la acción antagónica de Cbl-b hacia PKC-θ es por la modulación del umbral de respuesta del linfocito T, por lo tanto, Cbl-b regula a PKC-θ a través de la regulación negativa de la señalización de VAV1 y PI3K, lo cual puede controlar la transcripción de IL-2 en ausencia de la coestimulación de CD28 98,99,

    1. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que PKC-θ es un regulador de la acción del Cbl-b; por medio de la coestimulación del receptor CD28 es posible su destrucción 100 ( fig.5 ).
    2. Inhibición de la familia de cinasas SRC (SFK) por medio del complejo PAG/CSK La regulación de la activación de las cinasas involucradas en la activación del linfocito T es fundamental para mantener un umbral de activación.

    Las enzimas C-terminal SRC kinase (CSK) son cinasas citoplasmáticas que fosforilan regiones involucradas en la regulación negativa de la familia de cinasas SRC. Es importante la proximidad de CSK a su sustrato y esto se logra gracias a su interacción con la proteína phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomain (PAG) 101,

    PAG, o también conocida como Csk-binding protein (CBP) es una proteína transmembrana ubicua con múltiples residuos de tirosina, que al ser fosforilados actúan como bolsillos de unión para proteínas que contengan dominios SH2; adicionalmente, posee 2 secuencias ricas en prolina que permiten la interacción con proteínas que contengan dominios SH3 101,102,

    La característica de PAG en linfocitos T, a diferencia de las otras células, es su máximo punto de fosforilación cuando la célula se encuentra en reposo (en células diferentes de linfocitos T la unión de receptores de membrana con sus ligandos estimula la activación de PAG).

    1. Cuando la célula se encuentra inactiva, la fosforilación de PAG es mediada por la familia de cinasas SRC, específicamente por FYN 101,103,
    2. El reclutamiento de CSK requiere la fosforilación de un sustrato de tirosina específico (Y317) de PAG, lo cual permite la unión de CSK a PAG por medio de su domino SH2; la unión de CSK a PAG no solo permite la proximidad de CSK a la membrana plasmática y, por ende, a su sustrato, si no que permite un cambio conformacional de la proteína y de este modo aumenta la actividad catalítica de la enzima 104,

    Una vez CSK se encuentra en cercanía a LCK la fosforila en un sustrato de tirosina específico (Y505) permitiendo un cambio conformacional de la proteína a un estado cerrado y, por ende, sin actividad de cinasa. Cuando se da la activación del linfocito T, PAG es rápidamente desfosforilado resultando en la liberación de CSK de la membrana y este es secuestrado en el citoplasma por Ras GTPase-activating protein-binding protein 1 (G3BP); esto permite que se encuentre lejos de la sinapsis inmunológica 104,105,

    Las enzimas candidatas de desfosforilar a PAG son CD45 o tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 (PTPN 11) 104,106 ( fig.5 ). Docking protein 1 (DOK1/2) son adaptadores moleculares citoplasmáticos que están relacionados con la regulación negativa de la señal del TCR. DOK1/2 se unen a LAT junto con Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 5-phosphatase 1 (SHIP1).

    SHIP1 hidroliza el fosfolípido del PtdIns (3,4,5) P3 para producir PtdIns (3,4) P2 y así regular la señal por medio de la interferencia del reclutamiento de proteínas que contengan el dominio PH como la proteína AKT o ITK 53,107, DOK1/2 puede estar asociado con los ITAM fosforilados de las cadenas ζ y ¿, desplazando la unión de ZAP-70 a estas.

    1. También se ha demostrado que DOK1/2 contienen secuencias para los dominios SH2 y SH3, por lo cual se puede asociar a Ras GTPase activating protein (RASGAP) 107,
    2. RASGAP es un atenuador de la activación de la proteína RAS, por lo que disminuye la señalización MAPK/ERK 108,
    3. La unión de CSK a través de sus dominios SH2 a DOK1/2 puede estar involucrada en el reclutamiento para la inhibición de LCK 107 ( fig.5 ).

    Regulación negativa mediada por fosfatasas PTPN22 Las fosfatasas de las tirosina cinasas (PTP) tienen un papel esencial, tanto en el mantenimiento del fenotipo activado de los linfocitos T, así como en la reversión del estado activado a un estado de reposo cuando termina la respuesta inmunitaria 106,

    • Cada PTP está formado por un dominio catalítico que posee preferencia al sustrato específico y dominios no catalíticos que están involucrados en la regulación de la actividad de fosfatasa.
    • Dentro de los reguladores de la señal de activación se encuentra el producto del gen PTPN22, lymphoid-tyrosine phosphatase (LYP) expresado en humanos y su ortólogo murino PEP 109,

    LYP/PEP es una fosfatasa de tirosina con expresión restringida a células hematopoyéticas, esta contiene un dominio de fosfatasa en su región N terminal, una región rica en prolinas y una región C-terminal altamente conservada entre su familia de fosfatasas llamado grupo PEST-PEP, un potente regulador negativo de la señal del TCR 109,

    1. PEP actúa desfosforilando los residuos reguladores positivos de las proteínas FYN (Y417), LCK (Y394) y ZAP-70.
    2. Esta regulación negativa es posible gracias a su interacción con el dominio SH3 de la proteína CSK por sus secuencias patrón ricas en prolina 110, mientras PEP desfosforila las tirosinas de las regiones reguladoras positivas de proteínas de la familia SRC, CSK fosforila las regiones reguladoras negativas de estas.

    Alteraciones en el regulador de la señalización linfocitaria PTPN22 se han relacionado con múltiples enfermedades autoinmunes, incluyendo LES, artritis reumatoide, artritis juvenil idiopática, enfermedad autoinmune tiroidea, granulomatosis de Wegener, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, esclerosis sistémica, entre otras enfermedades 109–111,

    • Dentro de los estudios de la activación y transducción de la señal a través del TCR, se ha documentado el polimorfismo del gen PTPN22 (rs2476601; 1858 C → T) y su relación con el LES.
    • Este polimorfismo se caracteriza por la sustitución del aminoácido arginina por un triptófano en la posición 620 de secuencia de aminoácidos.

    Este cambio ocurre en la región proximal rica en prolina dominio de unión a SH3 del PTPN22. Esta porción rica en prolina es un importante sitio de unión para el dominio C-terminal de CSK, por lo cual este polimorfismo interrumpe la interacción entre PTPN22 y CSK; de esta forma, la supresión de la activación del linfocito T no se lleva a lugar.

    El efecto neto de este polimorfismo en la interacción entre PTPN22 y CSK para la generación de enfermedad autoinmune es tema de controversia y los mecanismos de acción propuestos están basados en modelos animales. Una explicación del papel del polimorfismo Trp620 en la patogénesis de la enfermedad autoinmune es la alteración en el balance de los linfocitos T efectores y los linfocitos T reguladores.

    Se sugiere que el balance entre los linfocitos T efectores promotores de enfermedad autoinmune y linfocitos T reguladores protectores es finamente regulado por la expresión o actividad de PTPN22 111,112, Alteraciones de las señales de activación de las células T en LES El lupus eritematoso es un desorden autoinmune sistémico, crónico, potencialmente fatal.

    1. Los defectos pueden ocurrir en varias partes de la cascada inmune, resultando en presentaciones clínicas heterogéneas.
    2. A continuación, se describirán múltiples vías de señalización implicadas en la inmunopatogenia de la enfermedad.
    3. Alteraciones en CD3 La mayoría de los pacientes con LES tienen defectos en la expresión de las cadenas ζ del TCR, así como alteraciones en la fosforilación de estas.

    Las deficiencias en la fosforilación de las cadenas ζ del TCR tras la activación linfocitaria se ha observado en más del 78% de pacientes con lupus. Se han descrito múltiples mecanismos potenciales para explicar la disminución en la expresión 113, Estudios realizados por Tsuzaka et al.

    See also:  Que Linfocitos Encontramos En La Linfa?

    Para investigar los mecanismos moleculares de la expresión reducida de las cadenas ζ del TCR aislaron el mRNA de las cadenas ζ en linfocitos T periféricos de 8 pacientes con LES. Por una parte, encontraron que 2 pacientes presentaron deleciones del exón 7 del mRNA de la cadena ζ; por otra parte, 6 pacientes presentaron mutaciones puntuales en el sitio de unión del GTP/GDP en el dominio 3 de ITAM que se acompañan de sustituciones de aminoácidos en el dominio 3 del ITAM 114,

    Se reconocen 3 dominios importantes del ITAM que al ser fosforilados son sitio de unión para proteínas tales como ZAP-70, actina, PI3K o Shk. Mutaciones de una o 2 tirosinas dentro del ITAM o que no se produzca la fosforilación, o solo monofosforilación, conlleva a alteraciones en la transducción de la señal.

    • De esta observación es posible determinar que el mRNA aberrante del TCR es responsable de la disminución de la fosforilación y disfunción de la señal del TCR 115,
    • La región no traducida 3′ de la cadena ζ del TCR (3′-UTR – unstranslate región 3′) ha demostrado que cumple un papel importante a nivel postranscripcional.

    El mRNA 3′-UTR tiene secuencias reguladoras en cis como lo son las secuencias ricas de adenosina-uridina que se unen a proteínas reguladoras trans y están implicadas tanto en la estabilización o desestabilización del transcrito. Análisis en el mRNA de las cadenas ζ han encontrado empalmes alternativos con pérdida de exones, así como inserciones en el transcrito 115,

    En el estudio de Chowdhury et al., determinaron que el mRNA de la cadena ζ del TCR presentaban un nuevo empalme alternativo con deleción de nucleótidos desde 672 a 1233 del exón viii de las cadenas ζ del mRNA. Este empalme (ζcDNA/AS-3’UTR) de 344 pb está expresado predominantemente en linfocitos T de pacientes con lupus comparado con controles sanos.

    Esta secuencia corta de 3′-URT es menos estable que la versión natural del mRNA; adicionalmente, tiene un mayor nivel de degradación en linfocitos T de pacientes con lupus, indicando que los linfocitos T de pacientes con lupus tienen factores adicionales que promueven la degradación de las cadenas cortas del empalme alternativo.

    1. Los resultados demuestran que la presencia de elementos reguladores en la región eliminada del empalme de 562 pb es requerida para la apropiada y eficiente traducción del mRNA 116,
    2. Adicionalmente, la producción de esta cadena de empalme alternativo representa un mecanismo molecular que contribuye a la expresión disminuida de las cadenas ζ del TCR en pacientes con LES.

    El Fc¿ receptor type I γ chain (Fc¿RIγ) es un miembro de la familia de proteínas de la cadena ζ, también es un componente de la región de los receptores de IgE de alta afinidad; contiene un ITAM citoplasmático que, a diferencia de la cadena ζ del CD3, media la señalización a través de la proteína cinasa SYK 117,

    1. Como se mencionó previamente, SYK cinasa es 100 veces más potente que ZAP-70 y preferiblemente reclutada por Fc¿RIγ; de esta forma, al haber una disminución de las cadenas ζ del TCR hay un reemplazo por Fc¿RIγ; esto aumenta la actividad de SYK.
    2. La cinasa SYK es una proteína capaz de fosforilar ITAM independientemente de la actividad de SFK, a diferencia de ZAP-70, activando múltiples vías de señalización por medio de VAV, PLCγ, SLP76 y la unidad subreguladora PI3K.

    En pacientes con LES, respecto a controles sanos, se ha demostrado la interacción entre la proteína SYK con VAV y PLC, produciendo el aumento de las concentraciones de calcio intracelular y el aumento de las vías de señalización dependientes de calcio; otro cambio inducido por la señalización mediada por SYK es la polimerización de la actina 118,

    1. La IL-2 es un factor regulador muy importante en la respuesta del linfocito T; está involucrada en la modulación de la duración y la intensidad de la respuesta inmunitaria, también como factor de crecimiento para linfocitos T que se produce posterior a la estimulación del TCR.
    2. La IL-2 se ha caracterizado por ser un factor indispensable para la inducción de la tolerancia, generalmente a través de 2 mecanismos: activación de los mecanismos inducidos de muerte celular y por la inducción y mantenimiento de células T reguladoras.

    Como elemento clave en la modulación entre la respuesta inmunitaria proliferativa y la inducción de la tolerancia, IL-2 debe ser estrechamente regulada en orden para mantener la homeostasis en la respuesta inmunitaria 119, La búsqueda de los mecanismos responsables en los cambios en la síntesis de IL-2 ha revelado una serie de alteraciones en el sitio de ocupación del factor de transcripción a nivel del promotor IL-2 de linfocitos T, obtenidas de pacientes con LES.

    El sitio –180 ha demostrado ser especialmente importante en la desregulación de la transcripción de IL-2. Comprende un sitio de unión para CREB/CREM. Cuando CREB es fosforilado, actúa como un factor positivo que mejora la transcripción. Por otra parte, cuando CREM se activa, desplaza a pCREB y actúa como un represor transcripcional, evitando la unión de p300 y CBP.

    Los cambios en los niveles de CREM están asociados con el complejo enzimático activar calcio/calmodulina dependiente de quinasa IV (CaMKIV). Los niveles de esta cinasa son más altos en células T derivadas de pacientes con LES 120,121, Linfocitos Th17, IL-7 y lupus eritematoso sistémico La activación crónica de la respuesta inflamatoria en pacientes con LES conlleva a la liberación de múltiples citocinas que van a contribuir activamente a la inflamación y el daño tisular.

    Los diferentes subtipos de linfocitos T tienen la capacidad de secretar citocinas que ayudarán en la respuesta inflamatoria; de esta forma, los linfocitos Th1 son esenciales para controlar las infecciones por microorganismos intracelulares por medio de la secreción del IFN-γ, lo cual tiene la capacidad de activar macrófagos, mientras que los linfocitos Th2 producen IL-4, IL-5 e IL-13 que están involucradas en el control de parásitos y alérgenos por medio de la activación de eosinófilos.

    Existe otro subtipo de linfocitos, conocidos como Th17, los cuales producen IL-17; esta interleucina tiene múltiples efectos inflamatorios, entre estos, inducir la secreción de otras citocinas, quimiocinas, de múltiples linajes celulares incluyendo células epiteliales y fibroblastos.

    Promueve la proliferación, la maduración y el reclutamiento de neutrófilos a través de múltiples factores de crecimiento e IL-18, permite el reclutamiento de células inflamatorias, como macrófagos y otros linfocitos, así como la liberación de metaloproteinasas que causan destrucción del tejido conectivo 122,

    En pacientes con LES se ha documentado un aumento de los conteos celulares de Th17, así como de las concentraciones plasmáticas de IL-17; sin embargo, no ha sido posible relacionar los niveles de IL-17 con el nivel de actividad lúpica, indicando que esta interleucina está constitutivamente y establemente producida en pacientes con LES independiente de la actividad de la enfermedad 123,

    Aunque los pacientes con LES tienen un aumento de la producción de IL-17, el papel de esta citocina en la patogénesis del lupus no se encuentra bien estudiado. La IL-17 puede inducir la producción de múltiples mediadores inflamatorios de células inmunes y no inmunes que pueden participar en la activación de células inflamatorias y en daño tisular.

    Conclusiones La activación del linfocito T es un proceso complejo con múltiples componentes que se relacionan entre sí; esta intricada maquinaria que inicia por el reconocimiento entre el TCR y un péptido montado sobre una molécula mayor de histocompatibilidad permite la activación de la familia de cinasas SRC, FYN y LCK, que fosforilan los residuos de tirosina de las secuencias ITAM presentes en las cadenas del CD3.

    1. Estos dominios fosforilados permiten la incorporación de ZAP-70, propagando de esta forma la señal a través de la fosforilación de la proteína de anclaje LAT que diversifica la señal reclutando nuevas cinasas.
    2. LAT propaga la señalización del TCR en 3 grandes vías importantes, la cascada MAP cinasa a través de GRB2 y GRAP, modificaciones en el citoesqueleto y liberación de calcio como segundo mediador por GADS.

    Estas distintas vías terminarán en la activación de múltiples promotores que facilitarán la síntesis de citocinas que actuarán como efectores de la respuesta linfocitaria. La regulación de la activación del linfocito T es importante para finalizar la activación y evitar estados de anergia o autoinmunidad.

    1. Entre los componentes reguladores de la activación del linfocito T está el correceptor CTLA-4, la ubiquitinación y degradación de proteínas claves en la activación, el reclutamiento de SHIP1 por DOK1/2 y la activación de PTPN22.
    2. La alteración en mecanismos de activación y regulación puede conllevar a procesos de autoinmunidad como el LES, un desorden crónico con manifestaciones clínicas heterogéneas.

    Se han descrito cambios clave, como alteraciones en la fosforilación o defectos en la expresión de las cadenas ζ del TCR, alteración en la expresión en los subtipos de linfocitos predominando los linfocitos Th17 con una elevación en IL-17 o cambios en proteínas claves para la transducción de la señal, como el cambio de las cadenas ζ del CD3 por Fc¿RIγ que generarán señales aberrantes en la activación linfocitaria.

    Una vez conocido el mecanismo de activación normal del linfocito T, los mecanismos de señalización celular y la regulación de las vías de transmisión, podemos entender la patogenia de la enfermedad autoinmune y la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas que la caracteriza. Adicionalmente, dicho conocimiento nos ha permitido hacer uso de elementos clave en señalización linfocitaria en búsqueda de herramientas diagnósticas con nuevos biomarcadores que permitan hacer un seguimiento de la enfermedad, su actividad y la investigación de nuevas dianas terapéuticas.

    Selección de la información Para la realización de un artículo de revisión narrativo se realizó la búsqueda a través de la base de datos PubMed, usando los términos: ” T cell activation “, ” TCR signals “, ” Inmune cell signaling in lupus “, ” pathogenesis of systemic lupus “, ” Signal transduction TCR “, ” ITAM AND TCR “, ” T cell AND SYK “, ” ZAP-70 AND TCR “, ” TCR structure “, ” Regulation activation TCR “, ” TCR AND autoimmunity “, ” Lipid rafts AND T cell “.

    1. Se seleccionaron artículos entre los años 1945 hasta 2017, artículos en inglés y español, y de tipo como review, clinical trial, research, editorials, opinion.
    2. Se seleccionaron aquellos artículos que explicaran la vía de señalización linfocitaria, así como aquellos estudios que estuvieran relacionados con alteraciones en la activación del linfocito T y la patogenia del LES.

    De los artículos seleccionados, se identificaron las referencias de aquellos temas que se deseaban profundizar; posteriormente, se revisó el abstract y se determinaba si era pertinente o no para la revisión. También se seleccionaron artículos por medio de la opción de PubMed « similar article ».

    Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos Agradecemos a Daniela Alejandra Gordillo por la realización de los gráficos y por su participación en la elaboración del manuscrito. Bibliografía J. Huang, C. Meyer, C. Zhu. T cell antigen recognition at the cell membrane.

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    See also:  Cual Es El Liquido Que Transporta Linfocitos?

    ¿Cómo Migrán los linfocitos?

    La migración de los linfocitos T ocurre a través de distintos pasos – La transmigración, o diapédesis, es el proceso mediante el cual los linfocitos T migran a través de los vasos sanguíneos para entrar en los tejidos y órganos. La capacidad de transmigar es de gran importancia para estas células, desde la entrada de los precursores al timo para el correcto desarrollo de las células T, hasta la entrada de linfocitos T naïve en los nódulos linfáticos para activarse, migrar y volver a los sitios de infección convertidos en células T efectoras. Figura 1, Modelo propuesto para explicar la diapédesis.

    Figura 1, Modelo propuesto para explicar la diapédesis.1. Rodamiento. El rodamiento se inicia con el contacto entre el linfocito y el endotelio. Está mediado por múltiples interacciones entre selectinas y sus ligandos. Durante esta fase, las quimiocinas de la superficie del endotelio pueden interaccionar con sus receptores en la superficie de los linfocitos.2. Señalización. La interacción entre la quimiocina y su receptor genera una señal intracelular que activa la expresión de moléculas de adhesión de la familia de las integrinas.3. Adhesión firme. Una vez que se ha producido la activación de las integrinas, quedan expuestos sitios de unión de alta afinidad que interaccionan con las moléculas de adhesión (CAMs) de la pared vascular, lo que permite la parada del linfocito y su adhesión firme.4. Diapédesis. Este proceso está menos caracterizado si lo comparamos con los otros tres pasos, especialmente si miramos a los linfocitos T; sin embargo, se ha podido obtener gran información a partir de experimentos con otras células (por ejemplo, neutrófilos) La diapédesis puede ser específica de tejido La diapédesis no ocurre de forma aleatoria, sino que está estrictamente regulada, de manera que los linfocitos T pueden entrar en tejidos específicos. Esto ocurre debido a que las vénulas de los diferentes tejidos pueden mostrar combinaciones únicas de moléculas de adhesión y quimiocinas. De esta forma, sólo las células T que expresen la combinación correcta de receptor y moléculas de adhesión podrán entrar (ver Figura 2 ). Por ejemplo, la quimiocina CCL25 y la molécula de adhesión MAdCAM-1 están involucradas en el reclutamiento α4β7.

    Figura 2, Diapédesis específica de tejid. © The copyright for this work resides with the author.

    ¿Dónde se origina y madura el linfocito B?

    Los linfocitos B, al igual que el resto de las células del sistema inmune, se originan en médula ósea a partir de un precursor común. Las células B comienzan su maduración en la médula ósea y la finalizan en el bazo.

    ¿Qué secretan los linfocitos?

    Chemocare.com Cuidado Durante La Quimioterapia Y M�s All� El sistema inmunitario es una red compleja de células (como los linfocitos) y órganos que trabajan juntos para defender al cuerpo de sustancias extrañas (antígenos) tales como las bacterias, los virus o las células tumorales.

    • Cuando el cuerpo descubre una sustancia extraña, varios tipos de células entran en acción en lo que se denomina respuesta inmune.
    • A continuación se describen algunas de las células que forman parte del sistema inmunitario.
    • Linfocitos Los linfocitos son uno de los principales tipos de células inmunitarias.

    Los linfocitos se dividen principalmente en células B y T.

    Los linfocitos B producen anticuerpos, proteínas (gamma-globulinas), que reconocen sustancias extrañas (antígenos) y se unen a ellas. Los linfocitos B (o células B) están programados para hacer un anticuerpo específico. Cuando una célula B se encuentra con su antígeno desencadenante, ésta produce muchas células grandes conocidas como células plasmáticas. Cada célula plasmática es esencialmente una fábrica para producir anticuerpos. Un anticuerpo corresponde a un antígeno de la misma manera que una llave lo hace con su cerradura. Siempre que el anticuerpo y el antígeno se corresponden, el anticuerpo marca el antígeno para su destrucción. Los linfocitos B no pueden penetrar en las células, de manera que el trabajo de atacar estas células diana se deja a los linfocitos T. Los linfocitos T son células que están programadas para reconocer, responder a y recordar antígenos. Los linfocitos T (o células T) contribuyen a las defensas inmunitarias de dos formas principales. Algunos dirigen y regulan las respuestas inmunes. Cuando son estimulados por el material antigénico presentado por los macrófagos, las células T forman linfocinas que alertan a otras células. Otros linfocitos T pueden destruir células diana (dianocitos) al entrar en contacto directo con ellas.

    Macrófagos Los macrófagos son la primera línea de defensa del cuerpo y cumplen muchas funciones. Un macrófago es la primera célula en reconocer y envolver sustancias extrañas (antígenos). Los macrófagos descomponen estas sustancias y presentan las proteínas más pequeñas a los linfocitos T.

    • Las células T están programadas para reconocer, responder a y recordar antígenos.) Los macrófagos también producen sustancias llamadas citocinas que ayudan a regular la actividad de los linfocitos.
    • Células dendríticas Las células dendríticas se conocen como el tipo de célula más eficiente en la presentación de antígenos, y tienen la capacidad de interactuar con las células T e iniciar una respuesta inmune.

    Las células dendríticas están recibiendo cada vez más atención científica y clínica debido a su función clave en la respuesta inmune y su posible uso en las vacunas antitumorales. Leucocitos Hay diferentes tipos de leucocitos que forman parte de la respuesta inmune.

    • Los granulocitos neutrófilos son las células inmunitarias más comunes del cuerpo.
    • En una infección, su número aumenta rápidamente.
    • Son los principales componentes del pus y se encuentran alrededor de las inflamaciones más comunes.
    • Su función es ingerir y destruir el material extraño.
    • Los basófilos y eosinófilos son leucocitos que contienen grandes gránulos dentro de la célula.

    Estos interactúan con determinados materiales extraños. Un aumento de su actividad puede provocar una reacción alérgica. La respuesta inmune es un esfuerzo coordinado. Todas las células inmunitarias trabajan juntas, por lo que necesitan comunicarse entre sí.

    Esta comunicación se logra mediante la secreción de mayores niveles de una molécula proteica especial llamada citocina, que actúa sobre otras células. Hay muchos tipos diferentes de citocinas. Ejemplos de éstas son las interleucinas, los interferones, los factores de necrosis tumoral y los factores estimulantes de colonias.

    Algunas estrategias de tratamiento con inmunoterapia incluyen la administración de mayores cantidades de estas proteínas mediante inyección o infusión. Esto se realiza para estimular las células del sistema inmunitario a fin de que actúen de manera más eficaz o para hacer que las células tumorales sean más reconocibles para el sistema inmunitario.

    • Advertencia: Hay personas que promocionan terapias no comprobadas como potenciadores del sistema inmunitario.
    • Sea cuidadoso al evaluar estas afirmaciones.
    • Los siguientes son tipos de inmunoterapia que se usan con frecuencia y de manera legítima en la práctica médica científica y tradicional.
    • Más información sobre quimioterapia: Chemocare.com est� dise�ado para proporcionar la informaci�n m�s reciente acerca de la quimioterapia para los pacientes y sus familias, cuidadores y amigos,

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    ¿Cómo alimentar los linfocitos?

    ¿Te has hecho una analítica de sangre y te han aparecido los linfocitos bajos ? El déficit de estas células puede poner en riesgo tu salud, ya que se trata de una clase de glóbulos blancos que actúan como defensas y te protegen de infecciones. Es por ello que deberás tomar medidas para elevar los niveles hasta lo considerado normal.

    • Por ello, deberás acudir a tu médico de cabecera y seguir estas recomendaciones de unComo acerca de cómo aumentar los linfocitos.
    • Pasos a seguir: 1 Los linfocitos son un tipo de leucocito o glóbulo blanco —ambos nombres se refieren a la misma célula linfática—, es decir, las células del sistema inmunitario que se encargan de actuar frente a agentes externos y adversos.

    Así pues, a la hora de aumentar los linfocitos, el objetivo será elevar en general los niveles totales de linfocitos y así mantener el organismo protegido de infecciones y demás patógenos. Será a través de una analítica de sangre donde se detallan los valores de cada una de estas células y el rango de linfocitos considerado normal oscila entre entre 1300 y 4000 células/ml. 2 Cabe destacar que la condición de tener un nivel excesivamente bajo de linfocitos puede deberse a causas muy diversas tales como:

    VirusAnemia aplásicaAnomalías en la médula óseaSíndrome de Guillain-BarreEsclerosis múltipleArtritis reumatoideCáncerMedicamentos, quimioterapia.

    Es por ello que si en tus análisis sanguíneos aparecen unos valores por debajo de los considerados normales, deberás consultar a tu médico lo antes posible para que realice las pruebas pertinentes para dar con la causa de este descenso. En base a ello, el tratamiento deberá adaptarse a tu caso particular.3 Además de las recomendaciones médicas y los posibles tratamientos farmacológicos que el facultativo pueda recetarte, también existen algunos consejos que podrán ayudarte a la hora de aumentar los linfocitos,

    Alimentos ricos en vitamina C : frutas cítricas (naranjas, mandarinas, pomelos, limones, etc.), kiwi, fresas, pimiento rojo, brócoli y otros vegetales de hoja verde. Alimentos con zinc: ostras, chocolate puro, frutos secos, hígado, etc. son ricos en zinc y este mineral ayuda a elevar los linfocitos. Carnes : tanto las carnes rojas como el pollo ayudarán a aumentar los valores de glóbulos blancos por su alto contenido en proteínas y zinc. Alimentos con omega 3 : estos ácidos grasos esenciales ayudarán a elevar los niveles de leucocitos y, por ende, de linfocitos. Algunos ejemplos son los pescados azules y los frutos secos, pero te sugerimos consultar este otro artículo sobre los alimentos ricos en omega 3, Probióticos : son apropiados para reforzar nuestro sistema inmunitario y entre ellos se encuentran el yogur o el kéfir.

    Así mismo, para ampliar la información que deberás consumir para aumentar los linfocitos, te recomendamos este artículo sobre qué alimentos aumentan los glóbulos blancos. 4 Del mismo modo, a la hora de aumentar los linfocitos, deberemos mantener hábitos de vida saludables, lo que supone:

    Practicar ejercicio físico de forma habitual, ya sea a través de algún deporte, en el gimnasio, caminando diariamente, etc.Dejar de fumar, en caso de que se fume.Evitar las situaciones de tensión y estrés, por lo que se pueden practicar técnicas de relajación como el yoga o la meditación.

    Este artículo es meramente informativo, en unCOMO no tenemos facultad para recetar ningún tratamiento médico ni realizar ningún tipo de diagnóstico. Te invitamos a acudir a un médico en el caso de presentar cualquier tipo de condición o malestar. Si deseas leer más artículos parecidos a Cómo aumentar los linfocitos, te recomendamos que entres en nuestra categoría de Enfermedades y efectos secundarios,

    ¿Qué es la Linfopoyesis y dónde se lleva a cabo?

    Linfocitos: Histología | Concise Medical Knowledge Los linfocitos son leucocitos heterogéneos que participan en la respuesta inmunitaria. Los linfocitos se desarrollan a partir de la médula ósea, empezando por las células madre hematopoyéticas y progresando hacia los progenitores linfoides comunes.

    1. De este linaje surgen los linfocitos B y T y las células asesinas naturales.
    2. Los linfocitos B y T desempeñan un papel en la inmunidad adaptativa, y las células asesinas naturales proporcionan la defensa del huésped contra las proteínas atípicas, como las células tumorales.
    3. Aunque todas las etapas de desarrollo comienzan en la médula ósea, la maduración de los linfocitos es diferente.

    Los linfocitos B y las células asesinas naturales se diferencian en la médula ósea antes de migrar a los órganos linfoides secundarios (como los ganglios linfáticos). Sin embargo, los linfocitos T pasan al timo para seguir madurando. Última actualización: Ago 1, 2022 Responsabilidad editorial:,, Los linfocitos son células sanguíneas que participan en la respuesta inmunitaria y que surgen del progenitor linfoide común.

    • Descripción:
      • 30% de los leucocitos circulantes
      • Células esféricas y/u ovoides
      • Diámetro: 6–15 μm
      • Vida útil: de semanas a años
    • Pertenecen a un grupo heterogéneo de células llamadas leucocitos, que se dividen de la siguiente manera
      • Granulocitos: derivados del progenitor mieloide
      • Agranulocitos: incluye linfocitos (del progenitor linfoide) y monocitos (del progenitor mieloide)
    • Tipos de linfocitos y función:
      • Linfocitos B, o células B (derivadas de la bursa): inmunidad adaptativa humoral
      • Linfocitos T, o células T (derivadas del timo): inmunidad adaptativa celular
      • Células asesinas naturales: inmunidad innata con cierta respuesta inmunitaria adaptativa:
        • Un papel importante en la defensa del huésped de las células tumorales, las células infectadas por virus y otras proteínas atípicas, “no propias”
        • 5%–20% de los linfocitos en la sangre periférica
    • Tejidos linfoides implicados:
      • Primario: participa en la generación inicial de linfocitos B y T:
      • Secundario:
        • Ganglios linfáticos
        • Bazo
        • Amígdalas
        • Agregados de tejido linfoide en el tracto gastrointestinal y respiratorio
    • Dificultad para distinguir los tipos de linfocitos en la microscopía
    • Núcleo:
      • Forma ovoide o de riñón con cromatina nuclear densamente empaquetada
      • Ocupa aproximadamente el 90% de la célula (alta proporción entre el núcleo y el citoplasma)
    • En el citoplasma azul pálido:
      • Ribosomas libres
      • Lisosomas
      • Retículo endoplásmico de superficie rugosa
      • Golgi
      • Las mitocondrias y los centríolos son adyacentes a la membrana.
    • Las proteínas del citoesqueleto incluyen la tubulina, miosina y actina (entre otras) organizadas en microtúbulos y microfilamentos.
    • Los linfocitos T citotóxicos y las células asesinas naturales tienen abundantes gránulos citoplasmáticos:
      • Perforina: enzima proteolítica formadora de poros
      • Granzimas: proteinasas de serina que facilitan la apoptosis (almacenadas como proenzimas inactivas)
      • Serpinas (inhibidores de la serina-proteínasa): impiden la autolisis de los gránulos

    Los glóbulos blancos (WBC), o leucocitos, en la sangre:Los granulocitos incluyen basófilos, eosinófilos y neutrófilos; los agranulocitos incluyen linfocitos y monocitos. : “Blausen 0909 WhiteBloodCells” por Blausen. Licencia:

    • Hematopoyesis:
      • Del 1er al 2do mes en el útero: mesodermo del saco vitelino
      • Al 2do mes: se desplaza al hígado (y al bazo)
      • Al 5to mes: se produce en la médula ósea, convirtiéndose en la fuente predominante de células sanguíneas
    • La linfopoyesis comienza con las células madre hematopoyéticas multipotenciales de la médula ósea.
    • Células madre hematopoyéticas → células progenitoras multipotenciales → progenitores linfoides comunes (se convierten en células T, células B y células asesinas naturales):
      • Linfocitos B → órganos linfoides periféricos
      • Los linfocitos migran al timo → linfocitos T → órganos linfoides periféricos:
        • El timo mantiene la producción de células T hasta la pubertad.
        • En la pubertad, el timo sufre una involución → ↓ masa de tejido linfoide y ↓ producción de células T
      • Células asesinas naturales → órganos linfoides periféricos

    Hematopoyesis de la médula ósea: proliferación y diferenciación de los elementos formados de la sangre.IL-3: interleuquina-3CFU-GEMM: unidad formadora de colonias de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitosIL-2: interleuquina-2IL-6: interleuquina-6CFU-GM: unidad formadora de colonias-granulocitos-macrófagosGM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagosM-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagosG-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitosIL-5: interleuquina-5NK: asesina naturalTPO: trombopoyetina EPO: eritropoyetina Imagen por Lecturio.

    Tabla: Interleuquinas

    Citoquinas Actividades Fuente
    Factor de células madre Estimula todas las células progenitoras hematopoyéticas Células estromales de la médula ósea
    Interleuquina-2 (IL-2)
    • Mitógeno para las células T y B activadas
    • Diferenciación de las células asesinas naturales
    Células T colaboradoras
    Interleuquina-4 (IL-4)
    • Desarrollo de basófilos y mastocitos
    • Activación de los linfocitos B
    Células T colaboradoras
    Interleuquina-6 (IL-6)
    • Mitógeno para los leucocitos
    • Activación de células B y células T reguladoras
    • Macrófagos
    • Neutrófilos
    • Células endoteliales
    Interleuquina-7 (IL-7) Estimulación de todas las células madre linfoides Células estromales de la médula ósea

    ul>

  • Comienza en la médula ósea: células madre hematopoyéticas → progenitores linfoides comunes
  • Para producir una célula B funcional y madura a partir del progenitor linfoide común:
    • Expresión de la molécula inmunoglobulina de la superficie celular (parte del receptor de células B)
    • El ácido desoxirribonucleico (ADN) de la línea germinal no tiene los genes completos para codificar una molécula de inmunoglobulina completa.
    • Los reordenamientos genéticos (unión de diferentes segmentos de genes) dentro de las células B son necesarios para ensamblar la molécula de inmunoglobulina.
    • El proceso también produce un repertorio de células B diversas, creando una protección contra diferentes tipos de infecciones.
    • Molécula de superficie celular (inmunoglobulina):
      • Tiene cadenas pesadas (μ, δ, γ, α, o ε) unidas por disulfuro a las cadenas ligeras (κ o λ)
      • Los genes de la cadena pesada (que se encuentran en un único locus genético, el IGH), se ensamblan a partir de 4 segmentos genéticos:
        • Región variable (V)
        • Segmento de diversidad (D)
        • Región de unión (J)
        • Región constante (C)
      • Los genes de la cadena ligera (que se encuentran como dos loci génicos separados -el locus κ y el locus λ ) provienen de 3 segmentos génicos:
        • Región variable (V)
        • Región de unión (J)
        • Región constante (C)

    El receptor de células B está formado por la molécula de inmunoglobulina (Ig) y la molécula de señalización. La inmunoglobina contiene 2 cadenas pesadas idénticas y 2 cadenas ligeras idénticas unidas por un puente disulfuro; la inmunoglobulina unida a la membrana está anclada a la superficie celular.

    • En las etapas iniciales que se producen en la médula ósea, el objetivo es construir el receptor (que no requiere ningún antígeno).
    • Cuando se libera en los órganos linfoides secundarios, un antígeno (con o sin ayuda de las células T) activará la célula B para continuar el proceso de maduración.
    Tabla: Etapas independientes del antígeno en la diferenciación de las células B

    Etapa de maduración Genes Ig BCR Eventos asociados
    Célula pre-pro-B ADN de la línea germinal Ninguno No hay expresión de la cadena pesada o ligera
    Célula pro-B IGH D-J reordenado Ninguno Comienza a expresar CD19, CD34 y HLA-DR (antígeno de histocompatibilidad de clase II)
    Célula pre-B IGH V-D-J reordenado Se forma el pre-BCR:

    • La cadena pesada está presente.
    • La cadena ligera sustituta está presente.
    Aparecen otros marcadores (e.g., CD79, CD10, CD20, CD40, TdT)
    Célula B inmadura
    • IGH V-D-J reordenado
    • Cadena ligera V-J reordenada
    BCR maduro (molécula IgM) Continúa la expresión de HLA-DR, CD19, CD20 y CD40, pero no de otros marcadores (e.g., CD10, CD34, TdT)
    Célula B madura (virgen)
    • IGH V-D-J reordenado
    • Cadena ligera V-J reordenada
    Con BCR maduro (IgM) → salida de la médula ósea Expresión de CD19 y CD20 por todas

    Ig: inmunoglobulinaBCR: Receptor de células BIGH: cadena pesada de inmunoglobulinaRegión variable (V)Segmento de diversidad (D)Región de unión (J) TdT: desoxitransferasa terminal

    Tabla: Etapas dependientes del antígeno en la diferenciación de las células B

    Etapa de maduración BCR Eventos asociados
    Célula B madura (en los tejidos linfoides secundarios) Madura (expresa IgM e IgD cuando está en los tejidos linfoides secundarios) Las células pueden descansar o puede producirse la activación de las células B (las células B interactúan con el antígeno exógeno y/o las células T colaboradoras).
    Célula B activada Conmutación de clases Una vez activado, puede permanecer como IgM o cambiar a IgE, IgG o IgA
    Memoria de la célula B
    • Célula B activada → algunas se convierten en células B de memoria
    • Circulan, reaccionan a la estimulación de antígenos, generan células plasmáticas
    Célula plasmática
    • Célula B activada → algunas se convierten en células plasmáticas
    • Las células grandes segregan anticuerpos y combaten las infecciones
    • Migran a la médula ósea

    BCR: Receptor de células B Etapas de diferenciación de la célula B:En las etapas independientes del antígeno, la producción de células B comienza con la célula madre hematopoyética, que se convierte en un progenitor linfoide común, y luego en una célula pre-pro-B o en una célula progenitora B.

    • Los siguientes pasos incluyen el reordenamiento de los genes para ensamblar la molécula de inmunoglobulina (Ig).
    • Las cadenas pesadas de inmunoglobulina comienzan con el reordenamiento del segmento de diversidad y de unión para formar la célula pro-B.
    • En el siguiente paso (célula pre-B), se completa la recombinación de la cadena pesada de Ig (variable, diversidad, unión) y se forma el receptor de la célula pre-B.

    Se produce un reordenamiento de la cadena ligera (kappa (κ) o lambda (λ)) que da lugar a la expresión de una molécula completa de anticuerpos IgM por parte de una célula B inmadura. A continuación se produce la formación de la célula B madura (virgen) con IgM e IgD.

    • Células madre hematopoyéticas → progenitores linfoides comunes → células progenitoras tímicas tempranas → timo
    • Las células T en desarrollo en el timo se denominan timocitos.
    • Los reordenamientos genéticos forman el receptor de células T:
      • La mayoría de las células T contienen cadenas ɑ y β y los coreceptores CD4 o CD8.
      • Las células T restantes contienen cadenas ɣ y δ.
      • Receptor de célula T + CD3 forman el complejo TCR.
      • CD3: El marcador más utilizado para identificar las células T.

    Comparación del receptor de células B y del receptor de células T : “Antigen receptor chem114A” por Tinastella. Licencia: Para alcanzar la funcionalidad, la célula T pasa por etapas, liberándose de la médula ósea como células progenitoras para continuar su desarrollo en el timo.

    • En las etapas iniciales, el objetivo es construir el receptor (que no requiere ningún antígeno).
    • A continuación, se dan otros pasos para activar la célula T (con un antígeno) y para diferenciarse en célula T colaboradora o célula T citotóxica.
    Tabla: Etapas de la diferenciación de las células T

    Etapa de maduración Receptor de células T Eventos asociados
    Células progenitoras Ninguno
    • Médula ósea → timo para su posterior maduración
    • Se convierten en células doblemente negativas (todavía sin CD4 y CD8)
    Células doblemente negativas Reordenamiento de la cadena β (pre-TCR) (la falta de reordenamiento conduce a la apoptosis)
    • Expresión de CD3
    • CD4-, CD8- (sin CD4 y CD8)
    Células doblemente positivas Reordenamiento de la cadena ɑ → las cadenas ɑ se ensamblan con las cadenas β → complejo completo ɑ-β-TCR-CD3 (expresado en la superficie)
    • CD4+, CD8+
    • Las células doblemente positivas interactúan con los autoantígenos (en el contexto de las moléculas MHC)
    • Con la presentación del MHC, algunas células sufren una selección positiva en la corteza tímica:
      • Interacción intermedia o moderada entre el MHC y el TCR
      • Producción de células funcionales
    • Algunas células se someten a una selección negativa en la médula tímica:
      • Alta afinidad o fuerte interacción entre el MHC y el TCR
      • Muerte celular (apoptosis)
      • Evita la liberación de células T disfuncionales (puede activar la autoinmunidad)
    • Falta de interacción → apoptosis
    Células T monopositivas
    • Las señales celulares desencadenan la expresión celular de CD4 o CD8 (no de ambos).
      • Th con CD4: interactúan con las células para expresar MHC clase II
      • Tc con CD8: interactúan con las células para expresar MHC clase I
    • Los Th y Tc virgenes circulan (sangre → tejidos linfáticos → linfa) y esperan a ser activados por las CPA (que llevan un complejo péptido-MHC complementario)

    MHC: complejo mayor de histocompatibilidadTCR: receptor de células TTh: Células T colaboradorasTc: células T citotóxicas CPAs: células presentadoras de antígenos Etapas de diferenciación de las células T:Desde la médula ósea, las células progenitoras pasan al timo para su posterior maduración.

    1. Las células doblemente negativas (sin expresión de CD4/CD8 o CD4-/CD8 -) no han desarrollado el receptor de células T (TCR).
    2. Las células doblemente negativas sufren un reordenamiento del gen TCR y se convierten en células pro-T, y luego en células pre-T.
    3. A través de la serie, se expresan los CD4 y CD8, y el TCR se ensambla a través de reordenamientos genéticos (células doblemente positivas).

    A continuación, el timo presenta las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a las células T en desarrollo. Algunas células se someten a una selección positiva (se produce una interacción intermedia entre el MHC y el TCR) y producen células funcionales.

    Algunas células se someten a una selección negativa (fuerte interacción entre el MHC y el TCR), lo que provoca la muerte celular. Se evita la liberación de células T disfuncionales, que pueden activar la autoinmunidad. Algunas células T no logran interactuar, lo que conduce a la apoptosis. Las células T maduras expresan o bien CD4 (células T colaboradoras) o bien CD8 (células T citotóxicas), pero no ambas.

    Imagen por Lecturio. Licencia:

    • Células madre hematopoyéticas en la médula ósea → progenitores linfoides comunes → linfoblastos → prolinfocitos → células asesinas naturales
    • Producción estimulada por la interleuquina-15 (IL-15)
    • Se activan por la exposición a células infectadas por virus o células con patrones anormales de expresión de antígenos de superficie (células cancerosas)
    • También participan en la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos
    • Linfoma de Hodgkin: neoplasia de los linfocitos B que se originan en los ganglios linfáticos. El hallazgo patognomónico es una célula de Hodgkin/Reed-Sternberg (una célula B gigante multinucleada con inclusiones eosinófilas). La enfermedad se presenta más comúnmente con linfadenopatía, sudores nocturnos, pérdida de peso y fiebre. Puede haber esplenomegalia o hepatomegalia. Las pruebas de diagnóstico incluyen el análisis histológico de los ganglios linfáticos para mostrar las células de Hodgkin/Reed-Sternberg, análisis de sangre y estudios de imagenología.
    • Linfoma no Hodgkin: un grupo diverso de neoplasias malignas que se originan en las células B, en las células T o (raramente) en las células asesinas naturales. Dos tercios de los linfomas no Hodgkin afectan a los ganglios linfáticos; el resto son extraganglionares. El linfoma no Hodgkin afecta a todas las edades. Los linfomas no Hodgkin de células B incluyen el linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células del manto y linfoma de la zona marginal. Los linfomas no Hodgkin de células T incluyen el linfoma de células T del adulto y la micosis fungoide. Los signos y síntomas más comunes son fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia.
    • Leucemia linfoblástica aguda: la forma más común de cáncer que afecta a los niños. La leucemia linfoblástica aguda se caracteriza por la proliferación incontrolada de células precursoras linfoides (aumento de linfoblastos). La médula normal es sustituida por linfoblastos, que pasan a la circulación y se infiltran en otros órganos. Los signos y síntomas están relacionados con anemia, trombocitopenia y falta de leucocitos funcionales. El frotis de sangre periférica y la biopsia de médula ósea identifican linfoblastos. Los estudios inmunofenotípicos, histoquímicos y genéticos ayudan al diagnóstico y al tratamiento.
    • Leucemia linfocítica crónica: cáncer de la sangre y de la médula ósea de crecimiento lento caracterizado por una producción excesiva de linfocitos monoclonales B en la sangre periférica. Cuando la afectación es principalmente ganglionar, la enfermedad se denomina linfoma linfocítico pequeño. La enfermedad suele presentarse de forma asintomática en los adultos mayores. El diagnóstico se realiza a partir de una linfocitosis anormal en las pruebas de laboratorio. Las células B son linfocitos funcionalmente incompetentes, lo que puede dar lugar a infecciones recurrentes.
    • Mieloma múltiple: afección maligna de las células plasmáticas (linfocitos B activados). La proliferación monoclonal de células plasmáticas da lugar a una secreción excesiva de anticuerpos IgG y a una actividad osteoclástica impulsada por las citoquinas (dolores óseos, fracturas patológicas y alteraciones metabólicas). La secreción excesiva de anticuerpos provoca proteinuria, daño renal y producción/deposición tisular de fibrillas amiloides. El diagnóstico se realiza mediante electroforesis de plasma y biopsia de médula ósea.
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    : Linfocitos: Histología | Concise Medical Knowledge