Donde Maduran Los Linfocitos B?

Los linfocitos B, al igual que el resto de las células del sistema inmune, se originan en médula ósea a partir de un precursor común. Las células B comienzan su maduración en la médula ósea y la finalizan en el bazo.

¿Dónde maduran los linfocitos TYB?

PUNTOS CLAVE Linfocitos T y B. Son las células encargadas de la defensa específica del sistema inmune. Presentan receptores en su membrana (el TCR en los linfocitos T y los anticuerpos en los linfocitos B), que les permiten reconocer una enorme variedad de patógenos.

Esta diversidad de receptores viene dada por la existencia de múltiples segmentos génicos V (D) J, que se reagrupan durante el desarrollo linfocitario. La unión combinatorial de estos segmentos, y las imprecisiones en estas uniones, explican gran parte de la diversidad existente de estos receptores. Desarrollo linfocitario.

Los linfocitos T y B se originan en médula ósea a partir de un progenitor linfoide común. La diferenciación hacia linfocitos B se produce en la médula ósea, pasando por distintos estadios (célula pro-B, célula pre-B, célula B inmadura, linfocito B maduro), que es posible diferenciarlos gracias a la expresión de moléculas de membrana.

• Los linfocitos T maduran en el timo, y al igual que los linfocitos B, pasan por distintos estadios caracterizados por una expresión diferencial de marcadores típicos.
• Ambo tipos de linfocitos sufren procesos de selección durante el proceso madurativo, eliminando (por apoptosis) o dejando sin respuesta (anérgicos) a linfocitos autorreactivos.

Clasificación. Los linfocitos B se clasifican en dos tipos: B-1 (producen anticuerpos IgM sin ayuda de los linfocitos T y se subdividen en B-1a y B-1b) y los B-2 (los convencionales). Los linfocitos T se clasifican dependiendo de su receptor en: linfocitos T ? /d y linfocitos T a /ß,

Estos últimos, dependiendo de la función que realizan, se subdividen en: helper (CD4+), citotóxicos (CD8+) y reguladores (CD4+ CD25+). Respuesta inmune. Los linfocitos T helper se subdividen en TH1 y TH2 dependiendo del patrón de citocinas que secretan. Los linfocitos TH1 secretan IL-2 e IFN-? y participan en las respuestas celulares ayudando a macrófagos y células citotóxicas en la destrucción de patógenos intracelulares (virus, micobacterias.).

Los linfocitos TH2, sin embargo, cooperan con los linfocitos B en las respuestas humorales frente a patógenos extracelulares (bacterias, helmintos.) y secretan IL-4, 5, 10 y 13.

¿Dónde se originan los linfocitos maduros?

Tipos de glóbulos blancos – Los linfocitos son células maduras que combaten infecciones y que se desarrollan de los linfoblastos, un tipo de célula madre de la sangre en la médula ósea. Los linfocitos son las principales células que forman el tejido linfático, que es una parte importante del sistema inmunitario.

Los linfocitos B (células B) protegen al cuerpo contra gérmenes invasores al desarrollarse (madurar) para formar células plasmáticas, que producen proteínas llamadas anticuerpos. Estos anticuerpos se adhieren a los gérmenes (bacteria, virus y hongos), lo que ayuda a los otros glóbulos blancos llamados granulocitos a reconocerlos y destruirlos. Los linfocitos B son las células que con más frecuencia se transforman en células de la leucemia linfocítica crónica (CLL). Los linfocitos T (células T) pueden reconocer las células infectadas por virus y destruirlas directamente. También ayudan a regular el sistema inmunitario.

Los granulocitos son células maduras que combaten infecciones que se desarrollan de los mieloblastos, un tipo de célula productora de sangre en la médula ósea. Los granulocitos tienen gránulos que aparecen como manchas al observarlos con un microscopio.

1. Estos gránulos contienen enzimas y otras sustancias que pueden destruir gérmenes como las bacterias.
2. Los tres tipos de granulocitos (neutrófilos, basófilos y eosinófilos) se distinguen bajo el microscopio por el tamaño y el color de los gránulos.
3. Los monocitos se desarrollan a partir de monoblastos productores de sangre en la médula ósea y están relacionados con los granulocitos.

Después de circular en el torrente sanguíneo por aproximadamente un día, los monocitos ingresan en los tejidos corporales para convertirse en macrófagos, los cuales pueden destruir algunos gérmenes rodeándolos y digiriéndolos. Los macrófagos también ayudan a los linfocitos a reconocer gérmenes y a comenzar a producir anticuerpos para combatirlos.

¿Dónde se forman y se diferencian los linfocitos B?

SU ORIGEN – La generación de células B comienza en el hígado fetal, siendo reemplazado de manera progresiva por la médula ósea, que desde este momento constituirá el lugar principal de producción de linfocitos B. A diferencia de los linfocitos T, que migran al para madurar, estos se forman y maduran en la médula ósea.

Durante este proceso, van adquiriendo diferentes moléculas en su membrana. Entre estas destaca el receptor de células B (en inglés B-cell receptor o BCR), molécula característica para los linfocitos B. Esta molécula está constituida por un fragmento común para todos los linfocitos B y otro distinto en cada linfocito.

La porción variable es una inmunoglobulina, y hace que el BCR de cada linfocito sea único, permitiendo así el reconocimiento especifico de un número casi infinito de antígenos. Después de su maduración, se aglomeran en los ganglios linfáticos, el bazo y otros tejidos linfoides, donde entrarán en contacto con los antígenos para los que son específicos.

¿Dónde y cómo se da la maduracion de los linfocitos BYT?

Maduración de linfocitos B. Los linfocitos B inician su maduración en la médula ósea y la concluyen en el tejido linfoide periférico. Durante este proceso los linfocitos van adquiriendo receptores para antígeno que son inmunoglobulinas formadas por cadenas pesadas y livianas. La gran diversidad de especificidades para antígeno surge a raíz de cambios en los genes que codifican estas moléculas. Como se sabe, la inmunoglobulinas rompen el dogma de la biología molecular “un gen, una proteína” al estar codificadas en muchos segmentos génicos. Estos incluyen múltiples genes variables (V), de unión (J) y de diversidad (D) que codifican la región variable de cadenas pesadas y livianas (sólo V y J). Además participan los genes mu, delta, gamma, alfa y epsilon que codifican la región constante de cadenas pesadas y los genes kappa y lamda que codifican la región constante de cadenas livianas. Primero ocurre una recombinación somática al azar de los segmentos génicos V y J en cadenas livianas y de los segmentos V, J y D en las cadenas pesadas. Además se producen mutaciones que aumentan la diversidad. Posteriormente, las regines variables se agregan a las regiones constantes para generar un mRNA que es traducido a cadenas pesadas o livianas. La expresión de estas cadenas en citoplasma o membrana de los linfocitos B determina su estado de diferenciación y su capacidad de responder a antígeno. La célula madre (1) da origen a linfocitos denominados pre-B (2) los que presentan cadenas pesadas mu con regiones constantes y variables en el citoplasma y por lo tanto no responden a antígeno. Posteriormente, estas células comienzan a sintetizar cadenas livianas kappa o lambda que se asocian con las cadenas mu para ser expresadas en la membrana citoplasmática como receptor idiotípico y se denominan linfocitos B inmaduros (3). En esta etapa se puede inducir un estado de tolerancia inmunológica (4) cuando estos linfocitos contactan un antígeno. Además, en esta fase de su maduración se determina la región variable de la inmunoglobulina que sintetizará en el futuro ese linfocito B particular. En otras palabras, adquiere su especificidad. Estos linfocitos salen a la periferia y continúan su maduración al iniciar la síntesis de cadenas delta originanado linfocitos B maduros (5) los que expresan IgM e IgD de la misma especificidad en su membrana. Estos linfocitos son inmunocompetentes de manera que al contactar antígeno proliferan activamente amplificando el clon correspondiente. Luego se diferencian a células plasmáticas las que secretan grandes cantidades de inmunoglobulinas. Algunas células B activadas sufren variación isotípica expresando otras clases de cadenas pesadas tales como gamma, alfa o epsilon antes de diferenciarse a células plasmáticas. También pueden sufrir aumento en la afinidad por el antígeno que las activó. Otros linfocitos B activados, quedan como células de memoria después de la estimulación antigénica (6). Se ha postulado que los linfocitos B maduros que no contactan antígeno en un plazo determinado, mueren espontáneamente (7), lo que significa que el pool de células B sufre permanentemente un activo recambio.

¿Dónde maduran los linfocitos CD4?

– El receptor clonotípico de las células T (TCR) presenta dos funciones principales según la fase de desarrollo en que se encuentre la célula dentro del linaje de los linfocitos T:

1. Durante la maduración de los timocitos en el timo, participa en la selección tímica positiva y negativa.
2. Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la periferia, y entonces el receptor participa en el reconocimiento de antígenos, lo que desencadena un programa de activación que lleva a la proliferación y diferenciación de las células T en dos subclones: uno de células efectoras, y otro de células de memoria.

El proceso de reconocimiento varía según que hablemos de TCR-2 ( a b ) o del TCR-1 ( g d ): en el primer caso, y como ya hemos visto, se reconocen péptidos en el contexto del haplotipo propio del MHC clásico, y se requieren moléculas coestimuladoras y coseñalizadoras, notablemente la CD4 (para linfocitos T H ) o la CD8 (para los linfocitos T C ); en el caso del g d, no se requiere MHC clásico, y no participan CD4 ni CD8.

Maduración : la enorme diversidad antigénica potencial se reduce a un 2% durante la maduración intratímica de los timocitos: sólo llegan a madurar aquellas células restringidas a reconocer lo no-propio en el contexto del haplotipo MHC propio (autorrestricción y autotolerancia). Las fases finales de la maduración ocurren por dos rutas de desarrollo diferentes que generan dos subpoblaciones: linfocitos CD4 + (restringidos por MHC-II) y linfocitos CD8 + (restringidos por MHC-I).

Activación : La activación de células T maduras periféricas se inicia con la interacción entre el TCR y un péptido antigénico enclavado en la hendidura del MHC. Como ya comentamos, la baja afinidad (10 -5 M) de esta interacción ternaria se ve potenciada por la presencia de correceptores y otras moléculas de membrana, que funcionan para fortalecer la interacción ternaria TCR-péptido-MHC, y para transducir la señal activadora al interior de la célula T. Ello desencadena la proliferación clonal y diferenciación en dos subpoblaciones, una de T efectoras y otra de T de memoria.

Desarrollo del timo: El estroma tímico surge al inicio del desarrollo embrionario a partir de capas ectodérmicas y endodérmicas procedentes del tercer bolsillo faríngeo y de la tercera hendidura branquial. Estas dos estructuras se invaginan, y se cierran, y las dos capas quedan superpuestas, de modo que la ectodérmica rodea a la endodérmica, formando el llamado rudimento tímico.

	La capa ectodérmica formará los tejidos epiteliales corticales del timo;
	La capa endodérmica formará los tejidos epiteliales medulares.

El rudimento tímico atrae entonces a células de origen hematopoyético, que lo colonizan: células dendríticas, macrófagos y precursores de timocitos. Al nacer, los humanos tienen ya plenamente desarrollado el timo.

	En su corteza encontramos sólo timocitos en fases tempranas de su maduración, junto con algunos macrófagos, dentro del estroma cortical a base de células corticales epiteliales.
	En la médula encontramos timocitos en fases más avanzadas de maduración con células dendríticas y macrófagos, todos inmersos en un estroma medular a base de células epiteliales medulares.

Los ratones, al nacer, aún no han terminado de formar el timo adulto. En el ratón, las células progenitoras abandonan la médula ósea y llegan al timo hacia el día undécimo de gestación (en humanos esto ocurre en las semanas 8ª y 9ª), atraídas por factores quimiotácticos producidos por las células epiteliales tímicas.

1. Entonces comienza la ruta ontogenética que conducirá a la formación de linfocitos T maduros.
2. Al igual que para la maduración de los linfocitos B, aquí veremos cómo aparecen (o desaparecen) de modo ordenado ciertas moléculas marcadoras de superficie (CD) del linaje de los linfocitos T, y aludiremos a los momentos en los que se producen los fenómenos de reordenación de segmentos genéticos ya estudiados en el capítulo anterior.

El primer marcador de superficie en aparecer (en ratón) es el Thy-1 (equivalente al CD2 de humanos), que ya no se pierde (por lo tanto, se trata de un marcador que caracteriza al linaje de T). Estas células Thy-1 + CD4 – CD8 – ( dobles negativas ) pueden escoger dos vías alternativas:

1. En una de las dos rutas, las células hacen reordenaciones productivas de g y d y expresan CD3 en su membrana. Suponen sólo <1% de los timocitos. Son las primeras en aparecer: se detectan al día 14 de gestación, pero desaparecen al nacimiento.
2. La mayoría escoge una vía alternativa, que discurre de la siguiente manera:

día 16º: Las células reordenan genes de cadenas b, Si no se logran reordenaciones productivas, entran en apoptosis. Si la reordenación es productiva, la cadena b se asocia con la llamada cadena a sustitutiva (una especie de “pseudo- a “, o cadena a de pre-T, que se abrevia pT a ), generando el receptor pT a : b (junto con CD3). Este receptor induce la proliferación celular y la coexpresión de CD4 y CD8: de este modo aparecen los timocitos grandes doble positivos, El receptor pT a : b también induce la reordenación de genes de cadenas a,

Día 17º: CD4 + CD8 + TCR-2 + ( a b ) CD3 +, Se trata de los pequeños timocitos dobles positivos, que dejan de dividirse. Estas células ya provistas del complejo receptor específico van a ser sometidas, hasta la época del nacimiento (en que alcanzan sus máximos niveles), a selección positiva y negativa:

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selección positiva : sobreviven aquellas células que tengan TCR capaces de reconocer MHC-I o MHC-II de células epiteliales del timo. Con ello se garantiza la restricción por propio haplotipo de las células T. selección negativa : de aquellas células que han pasado la selección positiva mueren por apoptosis las que posean TCR que reconozcan con alta afinidad péptidos propios enclavados en el MHC o MHC propio solo. Ello tiende a garantizar la propiedad de autotolerancia por eliminación de los linfocitos T autorreactivos.

Los timocitos dobles positivos que superan la doble selección tímica se desarrollan en una de dos posibles rutas alternativas:

	CD4 + CD8 – TCR-2 + CD3 + (representan el 10% de timocitos)
	CD8 + CD4 – TCR-2 + CD3 + (un 5% de los timocitos)
	adicionalmente, y quizá procedente de los anteriores, al 5º día del nacimiento se detecta una tercera subpoblación de CD4 – CD8 – TCR + CD3 +,

Estas poblaciones abandonan el timo como linfocitos T maduros (inmunocompetentes) vírgenes, y circulan por la periferia, pudiéndose establecer en órganos linfoides secundarios (ganglios) y recirculando continuamente entre sangre y linfa, a la espera de que en uno de sus asentamientos en ganglios llegue a encontrar su antígeno; si no lo encuentra, muere al cabo de unas 5 a 7 semanas.

	Los timocitos doble negativos se localizan en la zona subcapsular de la corteza.
	Los pequeños timocitos dobles positivos se localizan en la corteza.
	Los timocitos maduros CD4 + y CD8 + se ubican en la médula.
	En la corteza, las células epiteliales corticales establecen contactos por sus largos procesos de membrana con los timocitos.

En ambos procesos selectivos parecen jugar un papel importante las células del estroma tímico: células epiteliales tímicas, macrófagos y células dendríticas; todas ellas expresan en sus membranas grandes niveles de moléculas MHC-I y/o MHC-II. Los timocitos inmaduros dobles positivos (CD4 + CD8 + TCR + CD3 + ) interaccionan, por mecanismos aún oscuros, con estas células estromales, lo que conduce a la selección positiva y negativa.

En la selección positiva se da interacción de los timocitos con células epiteliales corticales del timo (Las células corticales epiteliales van provistas de largos procesos de membrana que permiten contactos simultáneos con varios timocitos). Algunos autores han sugerido la interacción de los timocitos inmaduros dobles positivos con dichas células epiteliales por medio del TCR restringido por MHC podría conllevar algún tipo de señal protectora que librara a estos timocitos de la muerte celular programada; en cambio, la apoptosis afectaría a los timocitos no restringidos por MHC propio.

De los timocitos que sobreviven a la selección positiva algunos llevan TCR de baja afinidad hacia auto-péptidos presentados por MHC, y otros llevan TCR con alta afinidad hacia auto-péptidos presentados por ese MHC: estos últimos sufren selección negativa, que ocurre en la zona de transición cortico-medular y en la médula tímica, y en la que las células dendríticas y los macrófagos interaccionan con los timocitos portadores de TCR de alta afinidad hacia o hacia MHC solo.

1. Los auto-péptidos que inducen la selección negativa son aquellos derivados de proteínas expresadas en el mismo timo, así como aquellos procedentes de proteínas ubicuas que llegan al timo por la circulación.
2. Así pues, la autotolerancia se consigue eliminando células T (en realidad sus precursores inmaduros, timocitos) autorreactivas, y permitiendo el desarrollo de las específicas que reconocen péptidos extraños (no-propios) enclavados en el MHC propio (una combinación que alguien ha denominado como “lo propio alterado”).

La selección positiva también regula otros dos fenómenos en los que no nos vamos a detener:

	Regulación de reordenaciones de cadenas a : la expresión en membrana del TCR no es suficiente para desconectar los genes de RAG y de TdT, de modo que continúa la reordenación de segmentos génicos de cadenas a, pudiéndose dar el caso de que una misma célula pueda tener dos tipos de TCR que tienen en común sus cadenas b, pero que difieren en las cadenas a, si bien sólo uno de ellos será funcional.
	La selección positiva también regula la expresión del correceptor (CD4 o CD8) en las células maduras (es decir, el hecho de que dejan de ser doble positivas para convertirse en CD4 + o CD8 + ). Ello depende a su vez de la especificidad del TCR por la clase de MHC (I o II). El mecanismo de esta retención selectiva de sólo uno de los correceptores es aún objeto de investigación y debate.

La activación y expansión clonal de T H es un acontecimiento central en la producción de las respuestas inmunes específicas (tanto la humoral como la celular). Se trata de un proceso complejo que en los últimos años está siendo paulatinamente desentrañado. Antes de entrar en detalles, podemos resumirlo para tener una idea general:

	los linfocitos T vírgenes son células en reposo que se encuentran “aparcadas” en la fase G 0 del ciclo celular. La activación, proliferación y diferenciación de estas células es un fenómeno complejo.
	La activación se inicia cuando el linfocito T H interacciona, a través de su complejo TCR-CD3, con el antígeno peptídico (exógeno) -procedente de procesamiento endosómico- enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora. En esta interacción inicial, y en la señal que se va a producir, participan, además, moléculas accesorias, como el correceptor CD4.
	Esta interacción inicial “dispara” una compleja cascada de acontecimientos bioquímicos, en la que son esenciales actividades quinasas y fosfatasas, y que culminan con la activación y expresión de diversos genes, entre los que se cuentan el de la IL-2 y el de su receptor.
	La secreción autocrina de IL-2 por parte de los linfocitos T H hace que éstos salgan de la fase G 0 y entren y progresen en el ciclo celular: ello provoca la proliferación y diferenciación de la célula T en dos subpoblaciones: una de células efectoras (las T coadyuvantes o colaboradoras) y las T H de memoria.
	Pero para que ocurra esto se requieren, además señales coestimulatorias. Si tales señales químicas no se suministran al tiempo en que se está produciendo la interacción específica TCR-péptido-MHC, se induce un estado de incapacidad de respuesta inmune que se denomina anergia, que se manifiesta en tolerancia inmunológica hacia el estímulo antigénico.

El TCR tiene colas citoplásmicas cortas que por sí mismas son incapaces de señalización intracelular. Una vez que dicho TCR se une al péptido:MHC, esta señal se transduce al interior de la célula T por medio de los dominios citoplásmicos de CD3, el correceptor CD4 y varias moléculas accesorias (CD2, CD45).

	Se trata de una proteín-quinasa que se une a membrana mediante ácido mirístico engarzado a la glicocola en posición 2 (Gly 2 ).
	Posee dos secuencias homólogas con otras proteínas (SH2 y SH3).
	La SH2 participará en el reconocimiento de tirosinas fosforilables en la proteína diana.
	La porción carboxiterminal es la que tiene actividad de quinasa. Obsérvese la existencia de dos tirosinas (representadas por Y): la que está en la posición 394 (denominada de regulación positiva) es la tirosina que se fosforila al activarse el linfocito T, mientras que la que está en posición 505 (llamada Tyr de regulación negativa) está fosforilada (Tyr-P) en las células T en reposo, y se desfosforila cuando las células se activan.
	En el primer tercio se encuentra una cisteína que será la encargada de unirse por puente disulfuro con CD4 (o en el caso de T C, con CD8). También se asocia físicamente con las cadenas x y e del CD3.

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Su estructura es muy parecida a la de p56 lck, También se encuentra anclada a la membrana por miristilación. Igualmente posee una Tyr cerca del extremo carboxi-terminal, que cuando está fosforilada hace que la p59 fyn esté inactiva, y otro sitio Tyr capaz de recibir fosfato por autofosforilación de esta quinasa, lo cual hace que la proteína pueda fosforilar a otras proteínas. Está físicamente asociada a cadenas x del CD3.

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No está asociada por miristilación a la membrana. Contiene una Tyr capaz de autofosforilarse, pero a diferencia de las proteínas de la familia src, carece de Tyr de regulación negativa. En las células T en reposo, la ZAP-70 no se encuentra asociada al complejo TCR-CD3; sin embargo, cuando se inicia el proceso de activación celular, y una vez que las cadenas x y e de CD3 quedan fosforiladas por otras proteín-quinasas, la ZAP-70, por medio de sus dominios SH2 se une a estas cadenas fosforiladas, y entonces queda activada en su capacidad de fosforilasa.

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El CD45 es en realidad una familia de fosfatasas específicas de tirosina, que aparecen en todas las células del linaje hematopoyético excepto en los eritrocitos. Existen varias isoformas, de entre 180-200 kDa, que proceden de procesamiento alternativo de un mismo tipo de ARN, y cada una de ellas aparece en determinados tipos celulares. Por ejemplo, CD45RA aparece en T vírgenes mientras que CD45R0 en T cebados. Tiene un dominio extracelular, que está glucosilado; se une a la CD22. Su porción citoplásmica es larga, y cuenta con dos dominios dotados de actividad fosfatasa de tirosinas (PTP). Parece ser que una de sus funciones es desfosforilar la Tyr-P situada cerca del extremo carboxi-terminal de las proteín-quinasas (PTK) p56 lck y p59 fyn,

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La señalización a través del complejo TCR-CD3 requiere que se agreguen muchos complejos junto con sus correspondientes correceptores CD4, y con CD45. Los numerosos conjuntos TCR-CD3-CD4 interaccionan simultáneamente con muchos complejos péptido:MHC-II de la célula presentadora de Ag (se requieren al menos unos 100 de tales complejos). Cada TCR se une al péptido antigénico enclavado en el MHC-II de la célula presentadora de antígeno. Al mismo tiempo, el CD4 interacciona (por su dominio extracelular) con el dominio b 2 de la MHC-II. Esta interacción parece que provoca un cambio conformacional que se transmite a las colas citoplásmicas de los polipéptidos del CD3 y del CD4. Ello induce la yuxtaposición de p56 lck con las secuencias ARAM (=ITAM) de las proteínas de CD3. Entonces, la actividad fosfatasa de CD45 provoca la desfosforilación de la tirosina fosforilada (Tyr-P) carboxi-terminal de p56 lck y de p59 fyn, lo que supone la activación de estas dos proteín-tirosínquinasas (PTK): se autofosforilan en la otra tirosina (la de regulación positiva). La activación de las dos PTK citadas por autofosforilación provoca que a su vez éstas fosforilen las cadenas del complejo CD3, reconociendo las secuencias ARAM en x y en e, También se fosforila la cola A las colas fosforiladas de CD3 y CD4 se une ahora la ZAP-70, de modo que ésta adquiere a su vez su actividad de proteínquinasa, con lo que puede fosforilar a cadenas del CD3 y a otras proteínas. La ZAP-70 activa y la Fyn activa fosforilan a la fosfolipasa C g 1 (PLC g 1), que originalmente es una proteína citoplásmica; al fosforilarse la PLC g 1 se activa y emigra al lado citoplásmico de la membrana, reconociendo otras proteínas que tienen tirosinas fosforiladas. Al hacer esto, se facilita que la PLC g 1 entre en contacto con su sustrato: el fosfatidil-inositol-bifosfato (PIP 2 ). Entonces, la PLC g 1 hidroliza a este PIP 2, generando inositol-trifosfato (IP 3 ) y diacilglicerol (DAG), cada uno de los cuales suponen el arranque de sendas rutas dentro de esta compleja cascada activadora:

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El IP 3 se une a un receptor específico situado en el REr, provocando la salida al citoplasma de grandes cantidades de Ca ++, y junto con IP 4 provoca también la entrada desde el exterior celular, a través de canales de calcio de la membrana citoplásmica, de más cantidades de este catión.

El aumento intracelular de Ca ++ estimula a la enzima calmodulina, que es una serín/treonín-quinasa.

La calmodulina activada activa a su vez a la calcineurina, que es una fosfatasa.

La calcineurina activada cataliza la desfosforilación del factor NF-AT citoplásmico fosforilado (NF-ATc-P).

Una vez desfosforilado, el NF-AT emigra al núcleo, donde se junta con el factor nuclear AP1, formando entrambos un factor de activación transcripcional de varios genes, entre ellos el que codifica la citoquina IL-2.

Aparte de esta secuencia de acontecimientos, los altos niveles citosólicos de Ca ++ pueden estimular igualmente a la proteín-quinasa C (PKC) y la quinasa MAP-II.

1. El DAG estimula, junto con el Ca ++, a la proteín-quinasa C (PKC), que hasta ese momento residía en el citoplasma.
2. Al activarse, la PKC emigra a la cara interna de la membrana citoplásmica; allí, en presencia de los fosfolípidos, ejerce su función como serín/treonín-quinasa:

fosforila una amplia variedad de proteínas, entre las cuales se encuentra la codificada por el protooncogén ras, La proteína Ras a su vez inicia otra cascada de fosforilaciones que llega hasta las quinasas MAP. Estas quinasas parece que emigran al núcleo, donde activan por fosforilación a factores de transcripción:

c-fos y c-jun se unen para formar el ya citado AP1, que se une solo o junto con NF-AT, reconociendo en cada caso secuencias específicas de la zona promotora/intensificadora de ciertos genes.

otra de las consecuencias de la actividad PKC es que se fosforila el componente inhibidor del factor NF- k B que estaba retenido en el citoplasma.Al fosforilarse, el componente inhibidor queda a merced de unas proteasas, que lo degradan. Es entonces cuando el NF- k B puede emigrar al núcleo y unirse a secuencias específicas del promotor del gen de IL-2 y de otros genes.

Además de las señales suministradas a partir del contacto entre el complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC, la activación del linfocito T H requiere una señal adicional, denominada coestimulatoria, que puede consistir en alguna de las siguientes:

	la citoquina IL-1, suministrada por la célula presentadora de antígeno (APC),
	la citoquina IL-6, de la APC,
	pero la señal más potente es la que supone el contacto entre la molécula B7 (=CD80) de la célula presentadora y la CD28 o la CTLA-4 del linfocito T H,

B7 (=CD80) consta de dos cadenas idénticas con dos dominios de tipo Ig. Se expresa exclusivamente en células presentadoras de antígeno capaces de estimular a linfocitos T. Se puede presentar en dos versiones estructuralmente parecidas, denominadas B7.1 y B7.2.

La CD28 es una glucoproteína homodimérica, cuyo monómero pesa 44 kDa, presente en linfocitos T H en reposo. Cada cadena presenta un dominio de tipo V-Ig, y está muy glucosilada. Tiene afinidad baja hacia la B7. La CTLA-4 está codificada por un gen cercano al de la CD28, presentando ambas grandes homologías.

Pero la CTLA-4 sólo se expresa en linfocitos T H activados, siendo su afinidad muy alta hacia la molécula B7. Parece que interviene en las interacciones entre T H y B (). La interacción entre CD28 y B7 ejerce un efecto sinérgico sobre la señal transmitida desde el complejo TCR-CD3, de modo que aumenta la producción de IL-2 y la proliferación de linfocitos T coadyuvantes.

Parece que la vía coestimulatoria se basa en la activación de proteín-tirosín-quinasas que activan a la PLC g 1, de modo que se potencia la ruta calmodulina/calcineurina. Por otro lado, las PTK activan un factor de transcripción (CD28R) que mejora los niveles de transcripción de IL-2 y prolonga la vida media de su ARNm.

Resumiendo la idea central emanada del apartado anterior, podemos decir que tras la interacción del linfocito T H con el péptido enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora de antígeno, se pone en marcha unas rutas que conducen a la activación de una serie de genes.

1. Genes de expresión inmediata (una media hora). Estrictamente hablando, estos genes no se activan, sino sus productos ya preformados.
2. Genes de expresión temprana (1 a 2 horas): son esencialmente los que codifican las citoquinas IL-2 (así como el gen de su receptor IL-2R), IL-3, IL-6 e interferón gamma (IFN- g ).
3. Genes de expresión tardía (hasta 2 días o más): los que codifican ciertas moléculas de adhesión intercelular.

Para que se produzca la expansión clonal de los linfocitos T H se necesita un incremento en la expresión del gen de la interleuquina 2 (IL-2) y de su receptor (IL-2R). En esta tarea interviene una serie de proteínas reguladoras y factores de transcripción que se unen a secuencias específicas de la zona 5′ no codificadora (promotor/intensificador) de los correspondientes genes:

	complejo AP1 (c-Fos+c-Jun): se une al elemento TRE
	factor nuclear NF-AT
	factor, que es específico de las células T: se une al elemento ARRES
	complejo Oct-1+Oct-2+OAP: se une a OBM
	factor NF- k B: se une a la secuencia k B-RE.

La forma fosforilada (citoplásmica) de NF-AT, al activarse el linfocito T, se desfosforila por la acción de la calcineurina, con lo que se activa y emigra al núcleo; allí forma complejo con AP1, reconociendo una secuencia específica (denominada ARRES) del promotor de los genes de IL-2 y de IL-2R.

Esta desfosforilación del NF-AT se puede inhibir por la acción de drogas como la ciclosporina A (Cs-A) o el FK506: La Cs-A forma complejo con la inmunofilina del individuo, y dicho complejo bloquea la acción desfosforiladora de la calcineurina hacia el factor NF-ATc-P. Ello provoca el bloqueo de la activación de los linfocitos T H, con lo que disminuye la intensidad de la respuesta inmune.

Por esta razón estos fármacos se emplean para la inmunosupresión de enfermos trasplantados o con injerto. La unión de un linfocito T H con un complejo péptido-MHC II de una célula presentadora de antígeno puede conducir a dos tipos de respuestas opuestas:

	activación y expansión clonal
	anergia clonal

La anergia clonal es la incapacidad proliferativa de un linfocito tras un contacto con el complejo péptido-MHC, y se debe a la carencia de la señal coestimulatoria proporcionada por la interacción entre CD28 del linfocito T H y B7 de la APC. No se trata de una mera no-respuesta pasiva, sino que la anergia es un estado activo de no proliferación.

1. Si ponemos en contacto linfocitos T H con APC fijadas por glutaraldehido (y que por lo tanto no expresan moléculas B7 en su membrana), el linfocito entra en anergia. Esto se debe a que aunque ha contactado por su complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC (señal #1), la APC no le ha suministrado la señal coestimultoria (señal #2), con lo que el T H produce poca IL-2.
2. Para confirmar que la anergia es un estado activo, tomemos el linfocito hecho anérgico en el experimento 1) y mezclémoslo con APC normales: pues bien, a pesar de que ahora en principio están disponibles las moléculas implicadas en la señal #2, el linfocito T H sigue sin capacidad de respuesta. Es decir, una vez que un linfocito ha sido hecho anérgico, ese estado se mantiene a pesar de que a posteriori se le suministre la señal coestimuladora.
3. Para demostrar que la señal #2 (coestimulatoria) es distinta de la señal #1, se puede realizar el siguiente experimento: tomamos linfocitos normales, y los ponemos simultáneamente en contacto con una APC fijada por glutaraldehido y con una APC alogénica (de distinto haplotipo MHC) normal (no fijada). El resultado ahora es que el linfocito se activa de modo normal. Esto se debe a que la APC fijada le suministra la señal #1 específica (dependiente de interacción TCR-péptido-MHC) aunque no la señal #2; pero dicha señal coestimulatoria se la suministra la APC alogénica, que posee su B7.

El requerimiento simultáneo de ambas señales implica que sólo las APC profesionales pueden iniciar las respuestas inmunes dependientes de células T. Ello es importante para evitar la autoinmunidad. Como se recordará, no todos los clones de T potencialmente autorreactivos son eliminados durante la maduración tímica.

Los clones que “escapan” podrían en principio reconocer auto-péptidos en cualquier célula propia (señal #1), y luego interaccionar con una APC, que les suministraría la señal coestimulatoria (señal #2), con lo que se activarían, iniciando una peligrosa reacción de autoinmunidad. Pero como hemos visto, la realidad es que para que un linfocito T virgen sea activado, se le deben suministrar las dos señales al mismo tiempo y en la misma célula, y este criterio sólo lo cumplen esas células presentadoras profesionales,

De esta manera, se evita la autoinmunidad, y de hecho, si la célula T reconoce un autopéptido en ausencia de la señal de B7 entra en anergia, con lo ese clon será autotolerante. Un 90-95% de las células T periféricas son de tipo a b (o sea, TCR-2), existiendo una proporción de CD4 + doble que las CD8 +, En general, las CD4 + funcionan como células T coadyuvantes (T H ) y las CD8 + lo hacen como T citotóxicas (T C ), aunque parece que ambas poblaciones expresan el mismo repertorio de segmentos variables (V a y V b ).

	bajos niveles de moléculas de adhesión
	altos niveles del receptor de alojamiento (homing) llamado L-selectina, que les permite unirse a la dirigina (addressin) vascular de las vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios linfáticos. Esto permite la extravasación del linfocito virgen hasta el interior del ganglio a partir de la circulación.
	Expresan la isoforma de alto peso molecular de CD45 (llamada CD45RA), implicada en la transducción de la señal de activación.

Veamos un resumen de lo que pasa con los linfocitos T vírgenes una vez que salen del timo:

1. Los linfocitos T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa. Poseen la capacidad de extravasarse desde la corriente sanguínea hasta alguno de los órganos linfoides secundarios, debido a las interacciones entre sus receptores de alojamiento y las diriginas vasculares de las HEV de los ganglios y del MALT. En estos órganos establecen contactos cada día con muchas células presentadoras de antígeno. Si no la encuentra, el linfocito T sale del ganglio vía linfático eferente, pasa a circulación, puede entrar a tejidos (de nuevo escrutando APC adecuadas), y eventualmente regresa al sistema linfático. De esta manera, aumenta la probabilidad de que un linfocito T encuentre la combinación adecuada de péptido:MHC para la que están preparados sus receptores TCR.
2. Cuando una célula T virgen se encuentra en la paracorteza del ganglio con una APC que le muestra la combinación adecuada de péptido:MHC, deja de migrar, y se embarca en los pasos que le conducirán a ser activada y a producir un clon de linfocitos T “armados” efectores.
3. Los tres tipos de células presentadoras de antígeno profesionales del ganglio son el macrófago, las células dendríticas interdigitantes y las células B. Estos son los únicos tipos celulares capaces de suministrar la señal coestimulatoria. En próximos temas iremos viendo cómo cada una de estas células cumplen misiones concretas, procesando antígenos de clases diferentes de microorganismos, pero ya podemos ver en los esquemas cómo cada tipo de APC se localiza en una zona o zonas determinadas del ganglio. La producción de T efectoras tarda varios días en producirse, al cabo de los cuales dichas células “armadas” salen del órgano linfoide secundario para emigrar a los sitios de infección, donde ejercerán los efectos pertinentes.

Veamos en un poco de más detalle las interacciones celulares que conducen eventualmente a la activación del linfocito T:

	Cuando las células T emigran a la paracorteza del ganglio, se van uniendo transitoriamente con las APCs que encuentran en su camino, sobre todo con las células dendríticas. Esta unión inicial es inespecífica, y en ella participan moléculas de adhesión celular: CD2 y LFA-1 de T, que reconocen respectivamente a LFA-3 y las diversas ICAM (ICAM-1, -2 y -3) de la APC.
	Esta unión, como acabamos de decir, es transitoria, y permite que mientras tanto el linfocito T “escrute” grandes números de moléculas MHC de la APC, en busca de la combinación adecuada péptido:MHC.
	Si no encuentra esa combinación específica, la célula T se despega de la APC y sigue su camino, interaccionando con otras APCs. Al cabo de unos días, si no ha encontrado el pertinente péptido antigénico enclavado en el surco de MHC, abandona el ganglio vía linfático eferente.
	Si el linfocito T encuentra su combinación péptido:MHC, la señalización a través del complejo TCR-CD3 induce un cambio conformacional en las moléculas de LFA-1, de modo que éstas aumentan su afinidad por las ICAM de la APC. Ello permite a su vez estabilizar la unión específica entre la célula T y la APC, con lo que el contacto entre ambas se prolonga (hasta varios días), de modo que da tiempo a que el linfocito T se active y prolifere hasta diferenciarse en un clon de células T armadas efectoras.

Unas 48 horas después de su activación, la célula T se convierte en un blasto (aumenta su tamaño) y comienza a proliferar en el ganglio linfático, diferenciándose al cabo de 5-7 días en una subpoblación de células efectoras especializadas y otra subpoblación de T de memoria. Las células T efectoras pueden ser de tres tipos funcionales diferentes:

	T C : son las T matadoras (citotóxicas), que suelen ser fenotípicamente CD8 +,
	T H 1: son las denominadas T inflamatorias, y su papel estriba en activar a macrófagos. Suelen ser fenotípicamente CD4 +,
	T H 2: denominadas T colaboradoras o coadyuvantes en sentido estricto, especializadas en secretar ciertas citoquinas que son esenciales en la activación de células B y T. Suelen ser CD4 +,

De nuevo, hagamos un avance de los detalles que veremos en temas sucesivos, cuando hablemos en extenso de cada uno de estos tipos celulares.

	Como sabemos, las T se activan en los órganos linfoides secundarios, tras su contacto con las APCs profesionales, contacto en el que reciben las dos señales (la específica y la coestimulatoria).
	Una de las manifestaciones centrales de la activación del linfocito T es que al final de la compleja cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones que vimos se induce la expresión de varios genes, de los cuales los más importantes son el de la IL-2 y el de su receptor (IL-2R).
	La secreción autocrina de IL-2 por parte del linfocito T suministra las señales iniciales que permiten que éste entre en el ciclo celular (sale de G 0 ): se activa y prolifera, de modo que durante 4 o 5 días de crecimiento rápido se va produciendo un clon expandido.
	Finalmente, las células procedentes de esta activación y proliferación se diferencian a células T efectoras (“armadas”).

Las T efectoras, como ya sabemos, pueden ser de tres tipos, pero aparte de que cada uno posee un arsenal específico, todas comparten una serie de importantes caracteres que las distinguen de las T vírgenes:

	Sus requerimientos de activación son diferentes a las T vírgenes: ya no necesitan la señal coestimulatoria.
	Tienen más sensibilidad a la activación, en parte debido al aumento de moléculas de adhesión CD2 y LFA-1.
	En los humanos, la mitad de las T efectoras pierden la L-selectina (el receptor de alojamiento), por lo que ya no tienden a extravasarse a los órganos linfoides secundarios.
	En cambio, expresan otra molécula, la VLA-4, que permite que el T efector se una al endotelio vascular cercano al sitio de infección. De esta manera, pueden pasar a los tejidos donde se encuentra el microorganismo invasor, donde ejercerán su papel efector.

Todas las funciones efectoras de las T armadas dependen de que interaccionen adecuadamente con una célula propia, que llamaremos célula objetivo.

	Las Tc efectoras se suelen denominan linfocitos T citolíticos (CTL), y su célula objetivo es una célula diana, es decir, una célula propia nucleada infectada intracitosólicamente.
	Las T H 1 (inflamatorias) tienen como objetivo a macrófagos que ya contienen en sus vacuolas algún parásito. El efecto de la unión al macrófago será su activación, que le ayudará a eliminar al invasor.
	Las T H 2 (colaboradoras “clásicas”) tienen como objetivo principal a los linfocitos B, a los que suministrarán señales claves para que éstos se activen, proliferen y se diferencien hasta células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

Los detalles de cómo es la interacción concreta de cada uno de estos tipos de células T armadas con sus células objetivo los iremos tratando en temas ulteriores, pero ahora vamos a intentar hacernos una idea general de los rasgos comunes:

1. La T armada sale del órgano linfoide secundario y emigra a los tejidos donde existe infección, guiada por cambios en la membrana del endotelio (“endotelio inflamado”), que son reconocidos por receptores como el VLA-4.
2. La primera interacción de la T con su célula objetivo es a través de moléculas de adhesión celular, carentes pues de especificidad antigénica. El hecho de que la T efectora posee niveles superiores de LFA-1 y CD2 hace que se puedan unir mejor a células no presentadoras, que tienen menores niveles de ICAMs y LFA-3 que las APC.
3. La interacción inespecífica mediante moléculas de adhesión celular es breve, a no ser que en ese pequeño lapso de tiempo, el complejo TCR-CD3-correceptor interaccione con la combinación adecuada péptido:MHC. En este caso, la unión específica provoca un cambio en LFA-1, que hace que la unión entre T y la célula objetivo dure más tiempo, tiempo durante el cual la célula T libera sus moléculas efectoras al estrecho espacio intercelular que separa a ambas células.
4. En este período de interacción estable desencadenado por la unión específica, la célula T experimenta un notable fenómeno de polarización celular:

Se produce la reorganización del citoesqueleto, de modo que tanto el aparato de Golgi como el centro organizador de los microtúbulos se colocan en la zona de citoplasma cercana a la parte de la membrana que está en contacto con la célula objetivo.

Los gránulos de la célula T se orientan hacia esa zona de membrana, con la que finalmente se fusionan, liberando su contenido por exocitosis. La consecuencia es que en el estrecho espacio intercelular se produce una gran concentración de esas moléculas efectoras, que al llegar a la célula objetivo desencadenarán una serie de respuestas (dependiendo del tipo de célula-objetivo) destinadas a eliminar el parásito.

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Esas moléculas secretadas o de membrana producidas de modo polarizado por la célula T son las mediadoras de las funciones efectoras.

Los linfocitos T efectores son de vida corta: al cabo de 2 o 3 días mueren por apoptosis, una vez cumplida su misión, y ante la bajada del nivel de citoquinas activadoras como la IL-2.

	Los T de memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y T efectores durante una respuesta primaria.
	Permanecen en reposo (fase G 0 ) durante mucho tiempo (hasta 30 años o más), como una subpoblación expandida, una vez que ha declinado la subpoblación “hermana” de células T efectoras.
	Están preparadas para responder de un modo más rápido e intenso cuando se vuelvan a encontrar con el antígeno (en la respuesta secundaria). Ello se debe en parte a que poseen menores requerimientos para ser activadas.
	En general poseen el mismo tipo de moléculas de membrana que los T efectores correspondientes. De hecho,los T de memoria y los T efectores son difíciles de distinguir entre sí, salvo que los primeros están en fase G 0 y tardan más tiempo en en responder que los T armados.
	Al igual que los T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa, pero al carecer de L-selectina y presentar otras moléculas de adhesión, su patrón de recirculación es distinto: Al carecer de L-selectina, no se unen a las vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios. En cambio, tienden al tejido terciario (no linfoide), incluyendo la lámina propia del intestino, superficies epiteliales de pulmones, de piel, etc. En general tienden a emigrar al tejido en el que las células T progenitoras fueron estimuladas durante la respuesta primaria. Esto es un valor adaptativo, ya que es evidente que si un patógeno entró por determinado sitio, es probable que una segunda entrada de ese agente tenga lugar en el mismo tipo de tejido.

Estos linfocitos no fueron descubiertos hasta 1986, en que se reconocieron como una pequeña población de células T periféricas que expresan CD3 pero no el “típico” receptor TCR a b, Constituyen del 5 al 10% de los T periféricos, y del 1 al 3% de los residentes en ganglios y otros órganos linfoides.

Sin embargo, son muy abundantes en la piel, y los epitelios intestinal y pulmonar. En ratón, hasta el 1% de todas las células epidérmicas son linfocitos T g d, que se conocen con el nombre de células dendríticas epidérmicas (DEC). Dichas células expresan los marcadores Thy-1, g d, CD3, pero no CD4 ni CD8.

Proceden del timo. En el epitelio intestinal existe una población diferente de linfocitos intraepiteliales (IEL). Expresan g d, CD3 y CD8, pero carecen de Thy-1 (que como vimos, es el marcador de linaje de las células T maduradas en el timo). Es probable que no procedan del timo, sino de la médula ósea.

1. Estos linfocitos epiteliales no recirculan, sino que son residentes fijos en esos tejidos epiteliales.
2. Lo curioso es que en cada tipo de epitelio la población residente de T g d muestra un repertorio muy limitado de reordenaciones de segmentos variables; además proceden de “oleadas” distintas surgidas durante la vida fetal.

Hay dos primeras oleadas de células g d, cada una de las cuales se aloja en sitios distintos del animal adulto:

	la primera oleada usa el segmento V g 5, y termina alojándose en la epidermis como células dendríticas epidérmicas (DEC).
	La segunda oleada usa el segmento V g 6 y va a parar al epitelio del tracto respiratorio.

Ambas oleadas usan la misma región J g y emplean el mismo tipo de cadena d, A diferencia de lo que ocurre con las a b, no hay adición de N-nucleótidos (no hay actividad de la desoxinucleotidil-transferasa terminal). Tras las oleadadas discretas de linfocitos epiteliales tiene lugar una gran oleada continua en la que ya se usan más tipos de segmentos V g, y ya existe adición de N-nucleótidos.

	Puesto que estos linfocitos expresan en cada epitelio un solo tipo de receptor, y puesto que no recirculan, se ha propuesto que están especializados en reconocer alteraciones de las superficies de las células epiteliales cuando son infectadas por ciertos patógenos; es decir, más que reconocer a cada patógeno concreto, lo que harían sería detectar rasgos “generales” de células epiteliales que indicarían la presencia de infección. Se cree que estos patógenos inducen proteínas anti-estrés (por ejemplo, proteínas Hsp frente al choque por calor), y de alguna manera este tipo de cambio es lo que reconocerían los linfocitos g d,
	También parece que los linfocitos intraepiteliales tienen una actividad citotolítica constitutiva: pueden matar enterocitos infectados sobre la base de que éstos poseen una expresión aberrante de moléculas de clase IB del complejo MHC. Sin embargo, no parecen estar restringidos por el MHC clásico.
	Puede que estos linfocitos sean parte de una línea de defensa inespecífica. Se ha sugerido que pueden representar el nivel más temprano y primitivo en la evolución de la inmunidad “específica” mediada por células. Estas T se habrían especializado en reconocer y combatir patógenos que entran por piel o por intestino.

Copyright © 1999 Enrique Iáñez Pareja. Prohibida la reproducción con fines comerciales.

: CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 11. Maduración, activación y diferenciación de los linfocitos T

¿Qué sintetizan los linfocitos B maduros?

Page 3 – Los linfocitos B utilizan para su activación sus inmunoglobulinas de membrana (mIgs), de tal manera que cuando a ellas se unen los Ags, se inicia el proceso de activación de estos linfocitos. Posteriormente proliferan y diferencian a células plasmáticas, productoras de anticuerpos y células memoria.

Antes de estudiar la intervención de ls inmunoglobulinas como receptor de los linfocitos B, vamos a analizar el proceso madurativo que siguen estas células y de cómo a través de éste se produce la re ordenación los genes de las inmunoglobulinas que después actuarán como receptores de estos linfocitos.

Los linfocitos B se forman a partir de progenitores linfoides derivados de las células hematopoyéticas primordiales (HSC) mediante lo qeu se viene en denominar linfopoyesis B. En este proceso, que ocurre en la médula ósea, además de reordenarse los genes de las inmunoglobulinas, se produce la selección del repertorio de linfocitos B no autorreactivos eliminándose aquellos clones que reconocen antígenos propios (Figura desarrollo B).

La maduración de los linfocitos B pasa por tres estadios claramente definidos. En el primero, las células más primitivas, células pro‐B no producen Igs, pero expresan moléculas de superficie propias de la estirpe B, tales como CD19 y en ellas produce la recombinación de los segmentos génicos D y J de las Igs.

Después se formarán las células pre‐B, que tienen capacidad de sintetizar la cadena pesada mu que al ser sólo citoplasmática no actúa como receptor y no puede reconocer ni responder a antígenos. En estas células ya se han reorganizado los complejos génicos V, D y J de las Igs.

El siguiente estadio que corresponde a los linfocitos B inmaduros, se caracterizan por tener ya capacidad de producir cadenas ligeras, que asociándose a las cadenas pesadas mu forman las inmunoglobulinas de tipo IgM. Por último se forman los linfocitos B maduros que ya expresan las cadenas pesadas mu y delta que, asociándose con las cadenas ligeras, hacen que estas células expresen las inmunoglobulinas IgM e IgD, con la misma región V y consecuentemente la misma especificidad por el antígeno.

Para la maduración de estos linfocitos B en la médula ósea y su correcto reordenamiento de los Igs, se requiere de la presencia de células estromales que interactúan con los linfocitos inmaduros y les ayudan con la IL‐7 que producen. La interacción entre célula estromal y célula B se lleva a cabo con la participación de las moléculas VLA‐4 y su ligando VCAM‐1, presentes en células B y estromales, respectivamente.

En ello también participa la molécula c‐Kit, presente en los linfocitos y que interactúa con el factor de células madre o SCF, presente en las células estromales (Figura, Linfopoyesis B). Generación del repertorio de anticuerpos Como se ha comentado en capítulos anteriores, los genes V de las Ig se distribuyen clonalmente, es decir, que cada linfocito B exprese una única región VH y VL.

de manea que cada grupo de linfocitos (clon) posee una única especificidad antigénica. Esto hace que cada Ag exógeno se una a aquellos linfocitos B, cuyas Igs de membrana sean específicas y complementarias al Ag en cuestión. Los procesos de recombinación de segmentos de genes y por las mutaciones que aparecen, se pueden generar el casi infinito repertorio de anticuerpos, calculándose que, puede ser de aprox.10 9,

• Ello garantiza que cualquier Ag exógeno de los múltiples (potencialmente millones) presentes de forma natural o artificialmente creados por el hombre, que entre en el organismo pueda tener oportunidad de encontrar linfocitos B que lo reconozcan.
• Es llamativo como el organismo además de generar esta enorme diversidad de receptores que reconozcan múltiples antígenos, es necesario seleccionar de todas estas especificidades generadas al azar las no dañinas para el propio organismo.

De no ser así, los anticuerpos generados con reactividad frente a lo propio (autoanticuerpos) producirían la destrucción de los tejidos propios. Por ello las células B inmaduras que interaccionen con antígenos son eliminados por un proceso denominado apoptosis, procesos por el cual mueren los linfocitos debido a una fragmentación de su DNA.

Receptores de los linfocitos B Las inmunoglobulinas de membrana (mIgs) actúan reconociendo y uniéndose a los antígenos mientras que la transmisión de señales se hace con ayuda de las moléculas Ig‐alfa e Ig‐beta que se encuentran asociadas a las mIgs y en su conjunto constituye el receptor simple de los linfocitos B (BCR simple) (Figura, activación BCR).

Los residuos de tirosina de las colas citoplasmáticas de los componentes del BCR poseen tirosinas y pueden fosforilarse por enzimas proteín ‐ tirosín­cinasas (PTK), que son de importancia capital en la transducción de señales activadoras al interior de la célula tras la unión del Ag a las mIg.

1. Entre esas PTK se encuentran las moléculas lyn, fyn y blk entre otras (Figura, Activación BCR).
2. Además existe lo que se conoce como co receptor de células B, que está por las moléculas CD21 (CR2), CD19 y CD81.
3. De ellas, el CD19 posee un alto gran número de tirosinas en el tallo citoplasmático y el CD21 tiene la capacidad de unirse al producto catalítico del complemento C3d.

Esto permite que las células B puedan unirse a bacterias que se requieren destruir debido a que ellas poseen en su membrana C3d como residuo de la acción sobre las mismas del complemento. Al conjunto del receptor simple y correceptor se se suele denominar como complejo del receptor de linfocitos B (BCR completo) (Figura, BCR completo).

Teoría de selección clonal No todos los linfocitos, tanto B como T, se activan frente a un antígeno determinado, sino que lo hacen sólo aquellos (clonos) que poseen el receptor adecuado para dicho antígeno (Figura, selección clonal).Esto se debe a que los receptores de los linfocitos, tanto TCR como mIgs, están distribuidos clonalmente, esto es, cada uno de los diversos tipos de linfocitos sólo reconocería y en consecuencia se estimularía por un determinado tipo de antígeno.

En el caso concreto, por ejemplo, de los linfocitos B, tras el contacto con el antígeno, los linfocitos B se activarían y diferencian a células secretoras de inmunoglobulinas, las cuales tienen una especificidad casi idéntica, a la expresada en la membrana de las células B que originariamente reconocieron al antígeno.

Activación B, dependientes de linfocitos T Para la activación de la mayoría de los linfocitos B se requiere, además del reconocimiento de un determinado antígeno por el complejo BCR (primera señal), la presencia de linfocitos T, que facilitarían una segunda señal necesaria para una óptima activación de los mismos.

A este proceso se conoce como activación B, dependiente de linfocitos T. Esto se debe a que los linfocitos B, al igual que los linfocitos T, precisan de al menos dos señales para su activación. La primera señal es dada por el complejo BCR tras su unión al antígeno con lo que se pone en marcha la cascada de segundos mensajeros en estos linfocitos.

Sin embargo, hoy sabemos que esta señal por sí sola no es suficiente para una activación completa de los linfocitos B. Para ello es necesaria al menos una segunda señal proveniente de los linfocitos T y que es mediada por ciertas citocinas que propiciarían la proliferación y diferenciación de los mismos.

Para ello también se requiere la adecuada interacción entre ambos tipos de linfocitos, B y T, mediante las moléculas de adhesión. Así, las células B expresan las moléculas de activación CD80 y CD86 que interactúan con la molécula CD28 de linfocitos T para una buena activación de los primeros.

También es de gran importancia que las moléculas CD40L se unan a CD40 presentes en linfocitos T y B respectivamente para que estos últimos puedan activarse y diferenciarse de manera adecuada (Figura, antígenos T dependientes). Por otra parte, sabemos que en ciertas circunstancias también los linfocitos B pueden activarse en ausencia de linfocitos T.

y en este caso si habla activación B independiente de linfocitos T. Por otra parte, sabemos que hay antígenos que en ausencia de células T pueden producir una respuesta de linfocitos B, conocida como activación B, independiente de linfocitos T. Este tipo de Ags se denominan antígenos T independientes que se caracterizan por poseer epítopos iguales muy repetidos como ocurre con ciertos con estructuras, principalmente hidratos de carbono, presentes en bacterias que son reconocidos simultáneamente por muchos receptores BCR, dando lugar a la activación de células B sin necesidad de la interacción con las T.

• Linfocitos B como células presentadoras de antígenos Es de destacar que los linfocitos B pueden actuar como células presentadoras de Ags, al igual que lo hacen las células dendríticas.
• Cuando los linfocito B interaccionan a través de su BCR con antígenos, éstos pueden ser endocitados y procesados en sus péptidos en el interior de dichos linfocitos.

Esto hace que puedan ser presentados posteriormente unidos a las moléculas HLA de membrana a los linfocitos B. El proceso es como sigue, los linfocitos B reconocen a través de su Ig de membrana antígenos y lo internalizan junto con el Ig de membrana. Este antígeno es entonces procesado en el interior del linfocito B y posteriormente puede ser expuesto por las moléculas HLA a los receptores de los linfocitos T (TCR-CD3).

Es importante destacar que las partes del antígeno reconocidas por los la inmunoglobulina de membrana de los linfocitos B, pueden ser distinta a las que reconcomen los receptores de los linfocitos T. Así por ejemplo, los linfocitos B pueden interaccionar con hidratos de carbono del antígeno, mientras que los linfocitos T, lo harían con péptidos de dicho antígeno (Figura, epítopos).ÓN DE LINFOCITOS B Los linfocitos B una vez activados se diferencian células plasmáticas, que son las verdaderamente productoras de Acs solubles, y que se caracterizan porque pueden permanecer años produciendo anticuerpos desde los lugares donde normalmente se asientan, que es la pulpa roja del bazo, ganglios linfáticos y la propia médula ósea (Figura, diferenciación B) Durante el proceso madurativo de la respuesta inmune B, se produce un cambio de isotipo de las cadenas pesadas de las Igs, de tal forma que los linfocitos que originariamente expresan en su membrana mIgM o mIgD, pasan a sintetizar IgG, IgA ó IgE.

En este proceso intervienen citocinas, IL‐4, IL‐5 e IFN‐γ, producidas por linfocitos T. Por otra parte tras la activación de los linfocitos B, también se producen células memoria B, que se caracterizan por permanecer largo tiempo, muchos años, en el organismo y cuando se activan producen IgG o IgA o bien IgE que son inmunoglobulinas de la respuesta inmune secundaria.

¿Cómo Migrán los linfocitos B?

Los linfocitos B maduros (IgM+IgD+) salen de la médula ósea y migran hacia el bazo, donde continúan su maduración hasta convertirse en linfocitos B maduros vírgenes (13). Los linfocitos B que salen de la médula y entran inicialmente en el bazo reciben el nombre de linfocitos B transicionales (T1)(13).

¿Dónde se maduran los neutrófilos?

2.2 ¿Qué son los leucocitos o glóbulos blancos? – Los glóbulos blancos son los encargados de defender al organismo de las infecciones. Se producen a partir de la célula madre en la médula ósea, donde se almacenan, y se liberan al torrente sanguíneo cuando el organismo los necesita.

1. Los glóbulos blancos viven en la sangre unas doce horas.
2. Se diferencian de los glóbulos rojos porque poseen núcleo y son más grandes.
3. El recuento total de glóbulos blancos es de 5.000 a 10.000/mm3 y hay cinco tipos distintos: los neutrófilos, eosinófilos y basófilos, que forman el grupo llamado granulocitos, los linfocitos y los monocitos.

Granulocitos Se llaman así porque poseen gránulos en su citoplasma. Constituyen aproximadamente el 60% del total de glóbulos blancos. Hay tres tipos:

Los neutrófilos son los glóbulos blancos más numerosos (lo normal es un recuento entre 3.000 y 7.000/mm3) y son los primeros en acudir a una infección. Su función consiste en localizar y neutralizar a las bacterias, de tal forma que cuando las encuentran en un tejido se rompen y liberan sustancias que hacen que aumente la circulación de sangre en la zona y atraen a más neutrófilos, lo que provoca que la zona esté enrojecida y caliente. Los eosinófilos son los encargados de responder a las reacciones alérgicas. Lo que hacen es inactivar las sustancias extrañas al cuerpo para que no causen daño, y también poseen gránulos tóxicos que matan a las células invasoras y limpian el área de inflamación. Los basófilos también intervienen en las reacciones alérgicas, liberando histamina, sustancia que aumenta la circulación sanguínea en la zona para que aparezcan otro tipo de glóbulos blancos y, además, facilitan que éstos salgan de los vasos sanguíneos y avancen hacia la parte dañada. También liberan heparina, una sustancia que disuelve los coágulos.

Linfocitos y Monocitos Estos tipos de glóbulos blancos no poseen gránulos en su citoplasma y constituyen aproximadamente el 40% del total de los glóbulos blancos. Los linfocitos, constituyen un 30% del total de glóbulos blancos (entre 1.000 y 4.000/mm3).

Se forman en la médula ósea, pero luego emigran a los ganglios linfáticos, bazo, amígdalas, timo y en realidad a cualquier parte del cuerpo. Al contrario que los granulocitos, viven mucho tiempo y maduran y se multiplican ante estímulos determinados. No sólo luchan contra las infecciones. Por ejemplo, los linfocitos T matan a las células extrañas o infectadas, bien directamente o liberando linfocinas.

Los linfocitos B producen anticuerpos, que nos dan inmunidad frente a varias enfermedades. Los anticuerpos son proteínas fabricadas para unirse y matar a un antígeno específico. Por ejemplo, el virus del sarampión. Los antígenos son sustancias que el organismo reconoce como extrañas y forma anticuerpos para matarla y conserva linfocitos con memoria para recordarla, así cuando vuelva a atacar el virus el cuerpo le reconocerá y le atacará más rápida y eficazmente.

Los linfocitos son los glóbulos blancos de menor tamaño (entre 7 y 15 ?m), y representan del 24 a 32% del total en la sangre periférica. Presentan un gran núcleo esférico que se tiñe de violeta-azul y en su citoplasma frecuentemente se observa como un anillo periférico de color azul. Los linfocitos son células de alta jerarquía en el sistema inmunitario, principalmente encargadas de la inmunidad específica o adquirida.

Los linfocitos B, que son los responsables de la respuesta humoral, es decir, de la producción de anticuerpos, proteínas (inmunoglobulinas) se adhieren a un antígeno específico (al cual reconocen de manera unívoca). Son capaces de reconocer antígenos de lípidos, proteínas y glúcidos.

Es importante resaltar que los linfocitos B dan lugar a una serie de células especializadas en la producción de anticuerpos. La más característica es la célula plasmática o plasmocito. Los plasmocitos son glóbulos blancos encargados de la producción de anticuerpos. Un plasmocito es un linfocito B que ha sido activado por un linfocito T colaborador ante la presencia de un antígeno (virus, bacteria, etc.).

Una vez activados, los linfocitos B se transforman en plasmocitos por un lado, y linfocito B de memoria por el otro. Este último memoriza la estructura del microorganismo invasor para que en caso de reaparecer inmediatamente se active un clon de plasmocitos que comiencen a fabricar en gran escala los anticuerpos con los que señalizar los microorganismos patógenos para que otros glóbulos blancos puedan destruirlo.

Los plasmocitos son linfocitos grandes con una elevada proporción núcleo celular/ citoplasma y con un aspecto característico visto al microscopio óptico. Tienen un citoplasma basófilo y un núcleo excéntrico con heterocromatina dispuesta en una característica forma de «rueda de carro». Su citoplasma también contiene una zona pálida que vista al microscopio electrónico contiene un extenso aparato de Golgi junto con los centriolos.

La abundancia de retículo endoplásmico rugoso combinada con un buen desarrollo del aparato de Golgi son indicadores característicos de la especialización en fabricación y secreción de proteínas, en este caso anticuerpos (inmunoglobulinas). Los monocitos, constituyen un 5% del total de glóbulos blancos.

Su función consiste en acudir a la zona de infección para eliminar las células muertas y los desechos. Contienen enzimas (un tipo de proteínas) especiales con las que también matan bacterias. Se forman en la médula ósea y tras pasar por la sangre vigilan y cumplen sus funciones en los diferentes tejidos como la piel, los pulmones, el hígado o el bazo.

Cuando existe una infección, se produce inflamación, dolor, enrojecimiento, calor en la zona afectada, y fiebre. Eso significa que el organis¬mo está luchando contra las sustancias extrañas y aumenta la formación de glóbulos blancos, por eso, es normal que sus cifras estén altas en una analítica.

Evitar sitios cerrados con mucha gente en poco espacio. No estar en contacto con personas resfriadas o con otra infección. Mantener una buena higiene personal, mantener la piel limpia y seca y lavarse las manos con frecuencia. Tener cuidado con la boca al comer para evitar heridas y lavar¬ bien los dientes con frecuencia. Beber muchos líquidos para que la orina no esté concentrada y así eliminar toxinas más fácilmente y evitar que se produzca una infección urinaria. Lavar y desinfectar bien cualquier herida, vigilando que no empeore. Comer los alimentos bien cocinados evitando los crudos, ahumados y los productos de origen dudoso o con mal aspecto. Lavar y pelar bien las hortalizas y fruta que se tomen frescas.

El médico puede recetar algún antibiótico para prevenir infecciones y unas inyecciones que estimulan la formación de glóbulos blancos en la médula ósea.

¿Dónde se producen las células B?

Como ocurre también con los glóbulos rojos y las pla- quetas, la mayoría de las células inmunitarias, como los neutrófilos, los linfocitos B y los macrófagos, se producen en la médula ósea.

¿Quién activa a los linfocitos B?

Las células B expresan en su superficie inmunoglobulinas de membrana asociadas a un heterodímero, que participa en la cascada de señalización para la activación de estas células y su diferenciación en células plasmáticas productoras de anticuerpos secretados.

¿Qué sintetizan los linfocitos B?

Chemocare.com Cuidado Durante La Quimioterapia Y M�s All� El sistema inmunitario es una red compleja de células (como los linfocitos) y órganos que trabajan juntos para defender al cuerpo de sustancias extrañas (antígenos) tales como las bacterias, los virus o las células tumorales.

1. Cuando el cuerpo descubre una sustancia extraña, varios tipos de células entran en acción en lo que se denomina respuesta inmune.
2. A continuación se describen algunas de las células que forman parte del sistema inmunitario.
3. Linfocitos Los linfocitos son uno de los principales tipos de células inmunitarias.

Los linfocitos se dividen principalmente en células B y T.

Los linfocitos B producen anticuerpos, proteínas (gamma-globulinas), que reconocen sustancias extrañas (antígenos) y se unen a ellas. Los linfocitos B (o células B) están programados para hacer un anticuerpo específico. Cuando una célula B se encuentra con su antígeno desencadenante, ésta produce muchas células grandes conocidas como células plasmáticas. Cada célula plasmática es esencialmente una fábrica para producir anticuerpos. Un anticuerpo corresponde a un antígeno de la misma manera que una llave lo hace con su cerradura. Siempre que el anticuerpo y el antígeno se corresponden, el anticuerpo marca el antígeno para su destrucción. Los linfocitos B no pueden penetrar en las células, de manera que el trabajo de atacar estas células diana se deja a los linfocitos T. Los linfocitos T son células que están programadas para reconocer, responder a y recordar antígenos. Los linfocitos T (o células T) contribuyen a las defensas inmunitarias de dos formas principales. Algunos dirigen y regulan las respuestas inmunes. Cuando son estimulados por el material antigénico presentado por los macrófagos, las células T forman linfocinas que alertan a otras células. Otros linfocitos T pueden destruir células diana (dianocitos) al entrar en contacto directo con ellas.

Macrófagos Los macrófagos son la primera línea de defensa del cuerpo y cumplen muchas funciones. Un macrófago es la primera célula en reconocer y envolver sustancias extrañas (antígenos). Los macrófagos descomponen estas sustancias y presentan las proteínas más pequeñas a los linfocitos T.

Las células T están programadas para reconocer, responder a y recordar antígenos.) Los macrófagos también producen sustancias llamadas citocinas que ayudan a regular la actividad de los linfocitos. Células dendríticas Las células dendríticas se conocen como el tipo de célula más eficiente en la presentación de antígenos, y tienen la capacidad de interactuar con las células T e iniciar una respuesta inmune.

Las células dendríticas están recibiendo cada vez más atención científica y clínica debido a su función clave en la respuesta inmune y su posible uso en las vacunas antitumorales. Leucocitos Hay diferentes tipos de leucocitos que forman parte de la respuesta inmune.

Los granulocitos neutrófilos son las células inmunitarias más comunes del cuerpo. En una infección, su número aumenta rápidamente. Son los principales componentes del pus y se encuentran alrededor de las inflamaciones más comunes. Su función es ingerir y destruir el material extraño. Los basófilos y eosinófilos son leucocitos que contienen grandes gránulos dentro de la célula.

Estos interactúan con determinados materiales extraños. Un aumento de su actividad puede provocar una reacción alérgica. La respuesta inmune es un esfuerzo coordinado. Todas las células inmunitarias trabajan juntas, por lo que necesitan comunicarse entre sí.

1. Esta comunicación se logra mediante la secreción de mayores niveles de una molécula proteica especial llamada citocina, que actúa sobre otras células.
2. Hay muchos tipos diferentes de citocinas.
3. Ejemplos de éstas son las interleucinas, los interferones, los factores de necrosis tumoral y los factores estimulantes de colonias.

Algunas estrategias de tratamiento con inmunoterapia incluyen la administración de mayores cantidades de estas proteínas mediante inyección o infusión. Esto se realiza para estimular las células del sistema inmunitario a fin de que actúen de manera más eficaz o para hacer que las células tumorales sean más reconocibles para el sistema inmunitario.

Advertencia: Hay personas que promocionan terapias no comprobadas como potenciadores del sistema inmunitario. Sea cuidadoso al evaluar estas afirmaciones. Los siguientes son tipos de inmunoterapia que se usan con frecuencia y de manera legítima en la práctica médica científica y tradicional. Más información sobre quimioterapia: Chemocare.com est� dise�ado para proporcionar la informaci�n m�s reciente acerca de la quimioterapia para los pacientes y sus familias, cuidadores y amigos,

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¿Dónde se localizan los linfocitos b2?

Tipos de células B – Modelado 3D de un linfocito B Plasmablasto : una célula secretora de anticuerpos proliferativa de corta duración que surge de la diferenciación de células B. ​ Los plasmablastos se generan temprano en una infección y sus anticuerpos tienden a tener una afinidad más débil hacia su antígeno objetivo en comparación con las células plasmáticas.

• Célula plasmática : una célula secretora de anticuerpos no proliferativa y de larga vida que surge de la diferenciación de células B. Existe evidencia de que las células B primero se diferencian en una célula similar a plasmablastos, luego se diferencian en una célula plasmática. Las células plasmáticas se generan más tarde en una infección y, en comparación con los plasmablastos, tienen anticuerpos con una mayor afinidad hacia su antígeno objetivo debido a la maduración de la afinidad en el centro germinal (GC) y producen más anticuerpos. Las células plasmáticas generalmente resultan de la reacción del centro germinal de la activación de las células B dependiente de las células T, sin embargo, también pueden ser el resultado de la activación de las células B independiente de las células T. ​
• Célula linfoplasmocitoide: una célula con una mezcla de características morfológicas de linfocitos B y células plasmáticas que se cree que está estrechamente relacionada o que es un subtipo de células plasmáticas. Este tipo de células se encuentra en discrasias de células plasmáticas premalignas y malignas que están asociadas con la secreción de proteínas monoclonales IgM ; estas discrasias incluyen la gammapatía monoclonal IgM de importancia indeterminada y la macroglobulinemia de Waldenström, ​
• Célula B de memoria : célula B inactiva que surge de la diferenciación de células B. Su función es circular a través del cuerpo e iniciar una respuesta de anticuerpos más fuerte y más rápida (conocida como respuesta de anticuerpos secundarios anamnésicos) si detectan el antígeno que había activado sus células B madre (las células B de memoria y sus células B compartidas comparten la misma BCR, por lo tanto detectan el mismo antígeno). ​ Las células B de memoria se pueden generar a partir de la activación dependiente de las células T a través de la respuesta extrafolicular y la reacción del centro germinal, así como a partir de la activación independiente de las células T de las células B1.
• Célula B-2:
  • Célula B folicular (FO) (también conocida como célula B-2): el tipo más común de célula B y, cuando no circula por la sangre, se encuentra principalmente en los folículos linfoides de los órganos linfoides secundarios (SLO). Son responsables de generar la mayoría de los anticuerpos de alta afinidad durante una infección.
  • Célula B de la zona marginal (MZ) : se encuentra principalmente en la zona marginal del bazo y sirve como primera línea de defensa contra los patógenos transmitidos por la sangre, ya que la zona marginal recibe grandes cantidades de sangre de la circulación general. ​ Pueden sufrir una activación tanto independiente de células T como dependiente de células T, pero preferentemente experimentan una activación independiente de células T.
• Célula B-1 : surge de una vía de desarrollo diferente de las células FO B y las células MZ B. ​ En ratones, pueblan predominantemente la cavidad peritoneal y la cavidad pleural, generan anticuerpos naturales (anticuerpos producidos sin infección), se defienden contra los patógenos de la mucosa y exhiben principalmente una activación independiente de las células T. No se ha descubierto un verdadero homólogo de células B-1 de ratón en humanos, aunque se han descrito varias poblaciones celulares similares a las células B-1.
• Célula B reguladora (Breg) : un tipo de célula B inmunosupresora que detiene la expansión de linfocitos proinflamatorios patógenos a través de la secreción de IL-10, IL-35 y TGF-β. ​ Además, promueve la generación de células T reguladoras (Treg) al interactuar directamente con las células T para sesgar su diferenciación hacia Tregs. No se ha descrito una identidad común de células Breg y se han encontrado muchos subconjuntos de células Breg que comparten funciones reguladoras tanto en ratones como en humanos. Actualmente se desconoce si los subconjuntos de células Breg están vinculados al desarrollo y cómo ocurre exactamente la diferenciación en una célula Breg. Hay evidencia que muestra que casi todos los tipos de células B pueden diferenciarse en una célula Breg a través de mecanismos que involucran señales inflamatorias y reconocimiento de BCR.

¿Dónde se almacenan los linfocitos T?

Los linfocitos T memoria centrales expresan el receptor para quimiocina CCR7 y la molécula de adhesión selectina L, y se alojan, sobre todo, en los ganglios linfáticos.

¿Dónde maduran los monocitos?

Dónde nacen – La médula ósea es el lugar de generación de las células sanguíneas circulantes maduras, incluidos los eritrocitos, los granulocitos y los monocitos, y el lugar donde tienen lugar la maduración del linfocito B. La generación de todas las células sanguíneas, llamada hematopoyesis (cuadro), ocurre al principio, durante el desarrollo fetal, en los islotes sanguíneos del saco vitelino y en el mesénquima paraaórtico, después se desplaza al hígado entre el tercer y cuarto mes de gestación, y finalmente pasa a la médula ósea.

¿Cómo actuan los linfocitos B en el sistema inmune?

Estructura básica en Y de los anticuerpos – Básicamente, una molécula de anticuerpos tiene forma de Y. La molécula consta de dos partes:

Parte variable: esta parte varía de un anticuerpo a otro, según qué antígeno sea el objetivo del anticuerpo. El antígeno se adhiere a la parte variable. Parte constante: esta parte es una de las cinco estructuras distintas que determinan el tipo de anticuerpo: IgG, IgM, IgD, IgE, o IgA. Esta parte es la misma en cada tipo.

Cada molécula de anticuerpo consta de dos partes:

Parte variable: esta parte varía y está especializada en adherirse a un antígeno específico. Parte constante: esta parte es una de las cinco estructuras distintas que determinan el tipo de anticuerpo: IgM, IgG, IgA, IgE, o IgD. Esta parte es la misma en cada tipo y determina la función del anticuerpo.

Un anticuerpo puede cambiar su parte constante y convertirse en un tipo diferente, pero su parte variable no cambia. Por tanto, siempre puede reconocer el antígeno específico al que se adhiere. Este tipo de anticuerpo se produce cuando se encuentra un antígeno determinado por primera vez (como un antígeno de un microorganismo infeccioso).

• La respuesta desencadenada por el primer encuentro con un antígeno es la respuesta inmunitaria primaria.
• A continuación, el anticuerpo IgM se adhiere al antígeno, activa el sistema del complemento y hace que el microorganismo sea más fácil de ingerir.
• Por lo general, el anticuerpo IgM está presente en el torrente sanguíneo, pero no en los tejidos.

Es el tipo de anticuerpo más frecuente y se produce al volverse a encontrar un antígeno particular. Se producen más anticuerpos en esta respuesta, llamada respuesta inmunitaria secundaria, que en la respuesta inmunitaria primaria. Además, la respuesta inmunitaria secundaria es más rápida y los anticuerpos que se producen (sobre todo, el anticuerpo IgG) son más eficaces.

El anticuerpo IgG protege de las bacterias, de los virus, de los hongos y de las sustancias tóxicas. Está presente en el torrente sanguíneo y en los tejidos. Es el único tipo de anticuerpo que pasa de la madre al feto a través de la placenta. El anticuerpo IgG de la madre protege al feto y al recién nacido hasta que el sistema inmunitario de este sea capaz de producir sus propios anticuerpos.

Estos anticuerpos colaboran en la defensa frente a la invasión de microorganismos a través de las superficies corporales recubiertas por una membrana mucosa, como la nariz, los ojos, los pulmones y el tubo digestivo. La IgA está presente en:

Torrente sanguíneo Secreciones producidas por las membranas mucosas (como lágrimas y saliva) Calostro (el líquido producido por las mamas durante los primeros días tras el parto, antes de la leche)

Pequeñas cantidades de IgE están presentes en el torrente sanguíneo y en la mucosidad del sistema digestivo. Estas cantidades son mayores cuando se padece asma, fiebre del heno (rinitis alérgica) y otros trastornos alérgicos, o infecciones parasitarias.

1. El anticuerpo IgD está presente, sobre todo, en la superficie de los linfocitos B inmaduros y contribuye a su maduración.
2. En el torrente sanguíneo se encuentran pequeñas cantidades de estos anticuerpos, pero no se conoce con precisión la función que desempeñan en el torrente circulatorio, si es que tienen alguna.

Distintos tipos de microorganismos invasores son atacados y destruidos de maneras diversas. Los fagocitos (como los neutrófilos y los macrófagos) reconocen directamente a algunos microorganismos, que a continuación son ingeridos y destruidos. Sin embargo, los fagocitos no pueden reconocer directamente ciertas bacterias, porque estas están rodeadas por una cápsula.

• En estos casos, los linfocitos B deben ayudar a los fagocitos en el reconocimiento.
• Los linfocitos B producen anticuerpos contra los antígenos contenidos en la cápsula de las bacterias.
• Los anticuerpos se adhieren a las cápsulas.
• Entonces, el fagocito puede reconocer a la bacteria.
• Algunos microorganismos no se pueden eliminar por completo.

Para defenderse de estos microorganismos, el sistema inmunitario construye una pared alrededor de ellos. La pared se forma cuando los fagocitos, sobre todo los macrófagos, se adhieren unos a otros. La pared en torno al microorganismo recibe el nombre de granuloma.

¿Dónde se almacenan los linfocitos T?

Los linfocitos T memoria centrales expresan el receptor para quimiocina CCR7 y la molécula de adhesión selectina L, y se alojan, sobre todo, en los ganglios linfáticos.

¿Dónde se maduran los neutrofilos?

2.2 ¿Qué son los leucocitos o glóbulos blancos? – Los glóbulos blancos son los encargados de defender al organismo de las infecciones. Se producen a partir de la célula madre en la médula ósea, donde se almacenan, y se liberan al torrente sanguíneo cuando el organismo los necesita.

Los glóbulos blancos viven en la sangre unas doce horas. Se diferencian de los glóbulos rojos porque poseen núcleo y son más grandes. El recuento total de glóbulos blancos es de 5.000 a 10.000/mm3 y hay cinco tipos distintos: los neutrófilos, eosinófilos y basófilos, que forman el grupo llamado granulocitos, los linfocitos y los monocitos.

Granulocitos Se llaman así porque poseen gránulos en su citoplasma. Constituyen aproximadamente el 60% del total de glóbulos blancos. Hay tres tipos:

Los neutrófilos son los glóbulos blancos más numerosos (lo normal es un recuento entre 3.000 y 7.000/mm3) y son los primeros en acudir a una infección. Su función consiste en localizar y neutralizar a las bacterias, de tal forma que cuando las encuentran en un tejido se rompen y liberan sustancias que hacen que aumente la circulación de sangre en la zona y atraen a más neutrófilos, lo que provoca que la zona esté enrojecida y caliente. Los eosinófilos son los encargados de responder a las reacciones alérgicas. Lo que hacen es inactivar las sustancias extrañas al cuerpo para que no causen daño, y también poseen gránulos tóxicos que matan a las células invasoras y limpian el área de inflamación. Los basófilos también intervienen en las reacciones alérgicas, liberando histamina, sustancia que aumenta la circulación sanguínea en la zona para que aparezcan otro tipo de glóbulos blancos y, además, facilitan que éstos salgan de los vasos sanguíneos y avancen hacia la parte dañada. También liberan heparina, una sustancia que disuelve los coágulos.

Linfocitos y Monocitos Estos tipos de glóbulos blancos no poseen gránulos en su citoplasma y constituyen aproximadamente el 40% del total de los glóbulos blancos. Los linfocitos, constituyen un 30% del total de glóbulos blancos (entre 1.000 y 4.000/mm3).

1. Se forman en la médula ósea, pero luego emigran a los ganglios linfáticos, bazo, amígdalas, timo y en realidad a cualquier parte del cuerpo.
2. Al contrario que los granulocitos, viven mucho tiempo y maduran y se multiplican ante estímulos determinados.
3. No sólo luchan contra las infecciones.
4. Por ejemplo, los linfocitos T matan a las células extrañas o infectadas, bien directamente o liberando linfocinas.

Los linfocitos B producen anticuerpos, que nos dan inmunidad frente a varias enfermedades. Los anticuerpos son proteínas fabricadas para unirse y matar a un antígeno específico. Por ejemplo, el virus del sarampión. Los antígenos son sustancias que el organismo reconoce como extrañas y forma anticuerpos para matarla y conserva linfocitos con memoria para recordarla, así cuando vuelva a atacar el virus el cuerpo le reconocerá y le atacará más rápida y eficazmente.

1. Los linfocitos son los glóbulos blancos de menor tamaño (entre 7 y 15 ?m), y representan del 24 a 32% del total en la sangre periférica.
2. Presentan un gran núcleo esférico que se tiñe de violeta-azul y en su citoplasma frecuentemente se observa como un anillo periférico de color azul.
3. Los linfocitos son células de alta jerarquía en el sistema inmunitario, principalmente encargadas de la inmunidad específica o adquirida.

Los linfocitos B, que son los responsables de la respuesta humoral, es decir, de la producción de anticuerpos, proteínas (inmunoglobulinas) se adhieren a un antígeno específico (al cual reconocen de manera unívoca). Son capaces de reconocer antígenos de lípidos, proteínas y glúcidos.

• Es importante resaltar que los linfocitos B dan lugar a una serie de células especializadas en la producción de anticuerpos.
• La más característica es la célula plasmática o plasmocito.
• Los plasmocitos son glóbulos blancos encargados de la producción de anticuerpos.
• Un plasmocito es un linfocito B que ha sido activado por un linfocito T colaborador ante la presencia de un antígeno (virus, bacteria, etc.).

Una vez activados, los linfocitos B se transforman en plasmocitos por un lado, y linfocito B de memoria por el otro. Este último memoriza la estructura del microorganismo invasor para que en caso de reaparecer inmediatamente se active un clon de plasmocitos que comiencen a fabricar en gran escala los anticuerpos con los que señalizar los microorganismos patógenos para que otros glóbulos blancos puedan destruirlo.

• Los plasmocitos son linfocitos grandes con una elevada proporción núcleo celular/ citoplasma y con un aspecto característico visto al microscopio óptico.
• Tienen un citoplasma basófilo y un núcleo excéntrico con heterocromatina dispuesta en una característica forma de «rueda de carro».
• Su citoplasma también contiene una zona pálida que vista al microscopio electrónico contiene un extenso aparato de Golgi junto con los centriolos.

La abundancia de retículo endoplásmico rugoso combinada con un buen desarrollo del aparato de Golgi son indicadores característicos de la especialización en fabricación y secreción de proteínas, en este caso anticuerpos (inmunoglobulinas). Los monocitos, constituyen un 5% del total de glóbulos blancos.

Su función consiste en acudir a la zona de infección para eliminar las células muertas y los desechos. Contienen enzimas (un tipo de proteínas) especiales con las que también matan bacterias. Se forman en la médula ósea y tras pasar por la sangre vigilan y cumplen sus funciones en los diferentes tejidos como la piel, los pulmones, el hígado o el bazo.

Cuando existe una infección, se produce inflamación, dolor, enrojecimiento, calor en la zona afectada, y fiebre. Eso significa que el organis¬mo está luchando contra las sustancias extrañas y aumenta la formación de glóbulos blancos, por eso, es normal que sus cifras estén altas en una analítica.

Evitar sitios cerrados con mucha gente en poco espacio. No estar en contacto con personas resfriadas o con otra infección. Mantener una buena higiene personal, mantener la piel limpia y seca y lavarse las manos con frecuencia. Tener cuidado con la boca al comer para evitar heridas y lavar¬ bien los dientes con frecuencia. Beber muchos líquidos para que la orina no esté concentrada y así eliminar toxinas más fácilmente y evitar que se produzca una infección urinaria. Lavar y desinfectar bien cualquier herida, vigilando que no empeore. Comer los alimentos bien cocinados evitando los crudos, ahumados y los productos de origen dudoso o con mal aspecto. Lavar y pelar bien las hortalizas y fruta que se tomen frescas.

El médico puede recetar algún antibiótico para prevenir infecciones y unas inyecciones que estimulan la formación de glóbulos blancos en la médula ósea.