Como Se Producen Los Linfocitos T?

Los linfocitos T son parte del sistema inmunitario y se forman a partir de células madre en la médula ósea. Ayudan a proteger el cuerpo de las infecciones y a combatir el cáncer.

¿Cuándo se activan los linfocitos T producen?

Resumen La activación de los linfocitos T se inicia a través de la presentación de antígenos endógenos o exógenos por células presentadoras de antígenos a través del complejo mayor de histocompatibilidad, el cual se une a un receptor especializado presente en los linfocitos T.

1. Este reconocimiento desencadena una cascada de señalización intracelular que conlleva a un aumento en la expresión de integrinas, modificaciones del citoesqueleto y producción de factores de transcripción involucrados en la liberación de citocinas y mediadores inflamatorios.
2. Uno de los inductores más importantes en la activación celular es el complejo enzimático con acción tirosina cinasa.

Las cinasas que pertenecen a la familia SRC (SFK), FYN y LCK están involucradas en un gran número de procesos importantes en la activación, modulación de la respuesta linfocitaria y el desarrollo de enfermedades autoinmunes. La regulación de la señalización de las cinasas, así como de proteínas adaptadoras involucradas en la activación del linfocito T, son fundamentales para mantener el umbral de activación y modulación de la respuesta del linfocito.

La fosforilación de sitios de regulación positiva de estas proteínas es importante para permitir una configuración activa de la proteína y de esta forma su máxima capacidad como cinasa. La fosforilación de los sitios de regulación negativa conlleva a una configuración cerrada de la proteína de tal forma que reduce su función de cinasa e inhibe su función.

Las alteraciones en la señalización por modificación de algunas proteínas citoplasmáticas se asocian en algunos casos al desarrollo de enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico. En condiciones fisiológicas, el complejo receptor de linfocitos T se reagrupa con complejos proteicos que interactúan armónicamente para generar una señal interna.

Los eventos de señalización alterados son en parte los responsables de una expresión anómala de citocinas, entre ellas la interleucina-6 (IL-6), IL-10, IL-2, IFN y CD40 ligando; estas modificaciones alteran la capacidad de los linfocitos T para sobre estimular a los linfocitos B, traduciéndose en un aumento en la producción de autoanticuerpos y en el desencadenamiento de la enfermedad autoinmune.

Palabras clave: Receptor de célula T Cinasa SRC específica de leucocitos Proto-oncogen FYN, familia de tirosina cinasas SRC Lupus eritematoso sistémico Proteína asociada a la cadena zeta del receptor de célula T Inmunorreceptor motivo de activación basada en tirosina Estabilizador de células T activadas Abstract The activation of T cells is initiated by the presentation of exogenous or endogenous antigens, by antigen presenting cells through the major histocompatibility complex, which binds to a special receptor on T cells.

This acknowledgement triggers a cascade of intracellular signalling that leads to an increase in integrin expression, cytoskeletal modifications, and transcription factors production involved in the liberation of cytokines and inflammatory mediators. One of the most important inducers in cell activation is the enzymatic complex with tyrosine kinase action.

The kinases which belong to the SRC (SFK) LCK and FYN family have been involved in a large number of important processes in the activation and modulation of the T cells response, as well as in the development of autoimmune diseases. Regulating the kinases signalling, as well as the adapter proteins involved in T cell activation, is essential for maintaining an activation threshold, as well as the modulation of cell response.

• The phosphorylation of the positive regulation sites of these proteins is important to allow an active configuration of the protein and thereby its maximum capacity as kinase.
• The phosphorylation of negative regulation sites leads to a closed configuration of the protein that reduces its kinase function, and thereby inhibits its own function.

The alteration in signalling by the modification of certain cytoplasmic proteins in some cases is associated with the development of autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus. Under physiological conditions the T cell receptor complex regroups with protein complexes that interact harmonically to generate an internal signal.

The altered signalling events are partly responsible for an anomalous expression of cytokines, including the interleukin-6 (IL-6), IL-10, IL-2, IFN, and CD40 linking, these modifications affects the cells ability to over-stimulate T and B cells, resulting in an increased production of autoantibodies and the triggering of the autoimmune disease.

Keywords: T-cell receptor Leukocyte C-terminal Src kinase FYN proto-oncogene, Src family tyrosine kinase Systemic lupus erythematosus Zeta-chain T-cell receptor Associated Protein kinase 70kda Immuno receptor tyrosine-based activation motif Linker for Activation of T cell Texto completo Introducción Los mecanismos de activación y regulación de linfocitos T involucran una cascada de eventos de señalización interna en las que gran número de proteínas tienen un papel relevante, induciendo en algunos casos fosforilación y activación de tirosina cinasas, lo que conlleva a la activación celular con liberación de citocinas y otros factores solubles.

Una alteración en las proteínas involucradas en los eventos de señalización puede dar como resultado la pérdida de su mecanismo efector, lo que significaría un cambio en la activación de la célula. Los cambios funcionales inducidos como consecuencia de estas alteraciones generan comportamientos diferentes en los linfocitos T y B, lo que produce, en algunos casos, sobreexpresión de proteínas inductoras y un aumento en la síntesis de anticuerpos.

En esta revisión se pretende incluir las proteínas y los marcadores más importantes involucrados en los eventos de señalización interna en linfocitos T, así como modificaciones en la expresión de algunas de ellas inducidas por mutaciones o por factores externos que desencadenan procesos autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES) ( tabla 1 ).

Activación fisiológica del linfocito T TCR, CD3 y receptores coestimuladores El T-cell receptor (TCR) es un heterodímero compuesto por una cadena alfa y una cadena beta que comparte similitud estructural con las inmunoglobulinas, teniendo un dominio variable y un dominio constante. Ambas cadenas se encuentran unidas a través de puentes disulfuro en un extremo cercano a la membrana celular.

El dominio variable está conformado por secuencias de aminoácidos codificados por segmentos de genes variable (V), diverso (D) y unión (J). El segmento D solo se encuentra en los segmentos que codifican para la cadena beta del receptor 1,2, Esta reorganización de segmentos en la región variable permite la formación de un sitio para el reconocimiento del antígeno.

• El TCR de los linfocitos T tiene la capacidad de reconocer péptidos que se encuentran unidos al complejo mayor de histocompatibilidad, expresado en la superficie de las células presentadoras de antígeno.
• Las cadenas alfa y beta del TCR tienen dominios citoplasmáticos cortos, que no participan en la señal intracelular debido a que no presentan sitios de fosforilación, se encuentran unidas a las cadenas del cluster of differentiation 3 (CD3), conformados por las cadenas heterodímeras CD3 δ¿, γ¿ y el homodímero ζζ del TCR 1,3–5,

Las cadenas alfa y beta del TCR pueden trasmitir la señal tras la unión de un péptido unido al complejo mayor de histocompatibilidad por medio de las cadenas CD3 al interactuar con las moléculas efectoras citoplasmáticas 1,6 ( fig.1 ). La unión del peptide major histocompatibility complex (pMHC) y el TCR genera una señal primaria que por sí sola no es capaz de generar la activación de los linfocitos, necesita de otras señales secundarias 7,8,

La unión de correceptores como el cluster of differentiation 4 (CD4), cluster of differentiation 28 (CD28), lymphocyte function associated antigen (LFA-1), cluster of differentiation 2 (CD2) con moléculas provenientes de las células presentadoras de antígeno genera una señal secundaria suficiente para la activación y modulación del umbral de respuesta 7–11,

Los trabajos de Tsokos et al. han evidenciado alteraciones en los eventos tempranos de las vías de transducción de señal en células T autorreactivas de pacientes con LES, haciendo énfasis en la vía de señalización dependiente de calcio. Los diseños experimentales en los que se utilizan anticuerpos monoclonales anti-CD3 para estimular linfocitos T han demostrado un aumento en la actividad de proteínas tirosina cinasas y en los niveles de calcio intracelular en linfocitos T autorreactivos de pacientes con LES, pero no en linfocitos T autorreactivos de pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) ni en linfocitos T de control 12,

1. Otros grupos han reportado otro tipo de alteraciones en las vías de señalización intracelular en células T de pacientes con LES, en la señalización interna a partir del reconocimiento antigénico por TCR y en la transducción de la señal en los linfocitos T.
2. La expresión de las cadenas ζ TCR está disminuida o ausente en la mayoría de las células T de los pacientes con LES, pero no en los que presentan otras enfermedades autoinmunes 13,

Esta anormalidad es específica de la enfermedad e independiente de la actividad y del tratamiento, por lo tanto, representa un defecto intrínseco potencial en la patogénesis del LES 14,15, Secuencias ITAM y función en la activación linfocitaria La unión entre el TCR y el pMHC genera la primera señal citoplasmática para la activación linfocitaria a través del correceptor CD3, por medio de sus cadenas citoplasmáticas con un patrón basado en tirosina y leucina que forma una secuencia consenso de «YxxI/Lx (6-8) YxxI/L» (repeticiones de tirosina y leucina cada 6 a 8 aminoácidos) 3,5,16,17,

• Esta secuencia patrón conocida como immuno receptor tyrosine-based activation motif (ITAM) es fosforilada en sus residuos de tirosina por cinasas, creando sitios específicos de unión para otras enzimas lo que permitirá transmitir y amplificar la señal 16,17,
• Las proteínas encargadas de la fosforilación de los residuos de tirosina en las secuencias ITAM hacen parte de las cinasas de la familia SRC (proto-oncogene tyrosine-protein kinase SRC) y las cinasas de la familia SFK (SRC family kinasas) 17–19,

Activación y regulación de las cinasas de la familia SRC, FYN y LCK Las cinasas de la familia SRC, FYN proto-oncogene, Src family tyrosine kinase (familia FYN) y leukocyte C-terminal Src kinase (familia LCK) están involucradas en un gran número de procesos relacionados con la activación y modulación de la respuesta linfocitaria.

Tanto FYN como LCK comparten dominios similares a otras cinasas de la familia de SRC, como las regiones homólogas SRC homology 3 (SRC3 o SH3 ), regiones homólogas SRC homology 2 (SRC2 o SH2), dominios tirosina cinasa SRC homology 1 (SH1), región N terminal de adición de ácidos grasos saturados y un dominio C terminal para la regulación negativa 20,21,

Las SFK son reguladas positivamente por la fosforilación de residuos de tirosina en su sitio catabólico, lo que promueve un cambio conformacional de la proteína y así su máxima actividad cinasa y su regulación negativa por la fosforilación de los residuos de tirosina en su región carboxiterminal predispone la conformación cerrada de la proteína y una disminución de su actividad cinasa 19,20,

La cinasa LCK se encuentra unida al correceptor transmembranal CD4 por medio de enlaces no covalentes, cuando se da la interacción pHMC con el TCR, LCK es reclutada por su asociación con CD4 19, El correceptor CD4 se une al dominio invariable del pHMC facilitando el proceso de reconocimiento antigénico con el TCR y provocando la autofosforilación o transfosforilación de LCK en su región activa (Y394) 20,

Un regulador muy importante en la activación y la regulación de la actividad cinasa de LCK es CD45 7, El cluster of differentiation 45 (CD45) es una proteína transmembranal con 2 dominios citoplasmáticos, D1 y D2. El dominio 1 tiene actividad enzimática de fosfatasa y el dominio 2, aunque no se conoce del todo su función, puede estar involucrado en la regulación de los sustratos con los que interactúa D1 7,22,

El dominio 1 actúa en la desfosforilación del residuo de tirosina inhibitorio (Y505) en la región carboxiterminal de LCK permitiendo la completa actividad de cinasa 22, Señalización citoplasmática del receptor de células T El reclutamiento del correceptor CD4 permite la proximidad de la cinasa LCK a sus sustratos en las cadenas del correceptor CD3; de esta forma, la fosforilación de los ITAM en sus residuos de tirosina.

La subunidad ζ del TCR modula la señal en el complejo TCR por su contribución de 6 ITAM por TCR 3,16, Tanto FYN como LCK tienen la posibilidad de fosforilar los residuos de tirosina de los ITAM, sin embargo, ambos tienen distinta distribución. LCK tiene mayor afinidad a los residuos de ITAM de la cadena CD3 y del TCR, mientras FYN participa en la interacción con mediadores del citoesqueleto especialmente focal adhesión kinase (FAK) 16,17,21,22,

¿Por qué hay tantos ITAM por complejo TCR? (10 por cada complejo); aunque no se conoce la respuesta exacta, se ha propuesto que esta cantidad de ITAM podría proveer la capacidad de amplificar la señal recibida por cada complejo TCR, aumentando la sensibilidad de la respuesta por la incorporación de 6 sitios específicos de fosforilación en las cadenas ζ del TCR y, adicionalmente, facilitar la expresión de citocinas 16,18,23–25,

Tampoco es claro el mecanismo exacto por el cual los residuos de ITAM son fosforilados, se piensa que el TCR al estar inactivo los residuos de tirosina, leucina e isoleucina se encuentran ocultos dentro de la región transmembrana del linfocito T y cuando el TCR es activado se genera un cambio estructural de las cadenas del CD3 permitiendo el descubrimiento de las secuencias para ser fosforiladas por las cinasas 3,19,

La fosforilación de 2 residuos de tirosina de las secuencias ITAM de las cadenas CD3 actúan como sitios de unión de alta afinidad a proteínas que contienen dominios SH2 en tándem, como lo son las proteínas zeta-chain (TCR) associated protein kinase 70kda (ZAP-70) y spleen tyrosine kinase (SYK) miembros de la familia de cinasas SYK 3,5,23,26,

ZAP-70 se une a los residuos de tirosina de ITAM que han sido fosforilados por LCK por medio de sus dominios SH2, quedando en cercanía a LCK para ser fosforilada en su residuo de tirosina (Y493); esto permite su activación como cinasa y así su autofosforilación (o transfosforilación) para desarrollar su máxima actividad 18,19,

Aunque la estructura y la función bioquímica de SYK y ZAP-70 son similares, hay una gran diferencia en su expresión; esto se debe al patrón de expresión de ZAP-70 que está restringido a linfocitos T y natural killer, mientras que SYK puede estar en linfocitos B, macrófagos, monocitos, mastocitos y plaquetas 21,

ZAP-70 activo, fosforila a linker for activation of T cell (LAT) y lymphocyte cytosolic protein 2 (SH2 domain containing leukocyte protein of 76kda) (SLP-76), que transmiten y diversifican la señal de activación 16 ( fig.1 ). Estabilizador de células T activadas signalosoma El signalosome es un complejo proteico que está compuesto por varios elementos de señalización que están asociados y regulados por la actividad de proteínas de andamiaje 27,

LAT es el ejemplo de esta clase de proteínas que recluta otras proteínas para formar un gran complejo proteico que facilita la señalización de los linfocitos T 19, LAT es una proteína transmembranal cuya expresión se limita a células hematopoyéticas incluyendo linfocitos T, natural killers, plaquetas y mastocitos.

Está conformada por un dominio extracelular corto, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático largo que contiene residuos de tirosina 28, LAT carece de actividad enzimática y actúa como adaptador molecular para un gran número de proteínas, coordina el reclutamiento de intermediarios proteicos y de enzimas efectoras; sin embargo, LAT no es esencial en la activación de los linfocitos T, pero desempeña un papel más importante en la modulación de la activación linfocitaria por medio de la activación de proteínas que actúan en la regulación negativa de la respuesta 5,28,

LAT es rápidamente fosforilado por ZAP-70 tras la activación del TCR, generando múltiples sitios de alta afinidad para la unión de proteínas con dominios SH2. Las proteínas adaptadoras de unión a LAT son conocidas como la familia de proteínas growth factor receptor bound protein 2 (GRB2), de las cuales hacen parte las proteínas GRB2, GRB2 related adapter protein (GRAP) y GRB2-related adaptor downstream of Shc (GADS).

Estos adaptadores comparten una estructura similar que consiste en 2 dominios SH3 y un dominio SH2. Por medio de sus dominios SH2 se unen a los residuos fosforilados de LAT y permiten la unión de otras proteínas por sus dominios SH3 expuestos 17,18, Estas proteínas unidas a LAT amplifican la señal de activación y, adicionalmente, la diversificación de las respuestas celulares tras la activación del linfocito T.

1. Cada proteína adaptadora asociada a LAT está involucrada en distintas vías de señalización, lo que permite la interacción con distintas proteínas efectoras.
2. El adaptador proteico de LAT, GRB2 es punto de unión de múltiples proteínas gracias a sus dominios SH3, como la proteína son of sevenless (SOS).

GRAP, una vez unido a LAT, recluta a SOS, Dynamin y Src-Associated substrate in Mitosis of 68 kDa (SAM68) 17,18, GADS difiere de las otras proteínas adaptadoras de LAT por su distribución limitada a células hematopoyéticas y su dominio SH3 específico para la interacción con la proteína SLP-76 28,29,

SLP-76 es un adaptador multidominio proteico que está restringido a células hematopoyéticas incluyendo linfocitos T, monocitos/macrófagos, natural killers, mastocitos y plaquetas 28,30, Está conformada por una región rica en residuos de tirosina que son fosforilados por ZAP-70, una región central rica en prolina y una región carboxiterminal con un dominio SH2 que interactúa con una proteína adaptadora multidominio SLP-76 associated phosphoprotein/FYN binding protein (SLAP/FYB) 17,

ZAP-70 al fosforilar a SLP-76 en los residuos de tirosina sirve como sitio de unión a proteínas con dominios SH2 incluyendo Vav 1 guanine nucleotide exchange factor (VAV1), non-catalytic region of tyrosine kinase adaptor protein 1 (NCK) e IL2 inducible T cell kinase (ITK) 17,28,

Los estudios comparativos de proteínas ZAP-70, LAT y SLP-76 realizados por Januchowski et al. en el 2007, en pacientes con LES y personas libres de la enfermedad, muestran un aumento significativo en la concentración de la proteína LAT en linfocitos T CD4+ de pacientes con LES, comparado con el grupo control, siendo aun mayor las concentraciones en las poblaciones activadas de linfocitos T CD4+ en comparación con las células vírgenes.

Esto indica una regulación al alza a nivel transcripcional de la proteína o una disminución en la degradación proteolítica de la proteína 31, Regulación del citoesqueleto de actina tras la activación del linfocito T La activación del linfocito T requiere la regulación de la organización del citoesqueleto de actina para facilitar la sinapsis inmunológica, permitiendo la comunicación con las células presentadoras de antígeno y facilitando distintos eventos que involucran: diferenciación a distintos linajes celulares, migración a través de los tejidos, adherencia celular, reorientación celular y secreción de mediadores celulares como citoquinas 32,

La reorganización del citoesqueleto va acompañada de un número importante de eventos de señalización interna. El complejo adaptador proteico multidominio SLP-76 es fosforilado por ZAP-70 permitiendo la interacción de proteínas especializadas en los arreglos del citoesqueleto como VAV1 y NCK. VAV1 es una proteína especializada en el intercambio de nucleótidos de guanina perteneciente a la familia Rho GTPasa.

La activación del SLP-76 por parte de ZAP-70 permite la unión de VAV1 a SLP-76 en sus dominios fosforilados y este a través de su dominio DH permite el intercambio de nucleótidos de GDP a GTP a las proteínas Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (RAC1) y cell división control protein 42 (CDC42), activándolas y regulando los cambios del citoesqueleto que se llevarán a cabo en la sinapsis inmunológica 33–38,

• Los dominios fosforilados de SLP-76 interactúan con NCK facilitando el reclutamiento de las proteínas Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) y p21-activated kinase (PAK1) para los arreglos del citoesqueleto 33,39,
• PAK1 es miembro de la familia de cinasas Ser/Thr de las proteínas RAC1 y CDC42, y desempeña un papel importante en la organización del citoesqueleto y la activación de vías de señalización de estrés, como la cascada de señalización c-Jun N-terminal kinase (JNK) 33,

La configuración activa de CDC42 modula la proteína WASP y junto con WAS/WASL-interacting protein family member 1 (WIP) forma el complejo WIP-WASP fundamental para la regulación de actin related proteins 2/3 (ARP 2/3) 36,40, La configuración activa de RAC1 activa a la vez la proteína WASP-family verprolin-homologous protein (WAVE2) formando el complejo RAC1-WAVE2 que activa el complejo ARP2/3.

El complejo ARP2/3 interactúa con los monómeros de actina para su polimerización y así facilita la organización del citoesqueleto para la sinapsis inmunológica 33,34,36 ( fig.1 ). WASP es reconocida por el síndrome Wiskott-Aldrich, una inmunodeficiencia de herencia ligada al cromosoma X que resulta de la mutación del gen WASP, específicamente una mutación en el dominio WH1, una región que es requerida para la estabilización proteica a través de la asociación con WIP, al no existir esta interacción se degrada WASP 41,

La estructura del TCR está alterada en la mayoría de pacientes con LES, la cadena ζ TCR es reemplazada por la cadena γ del Fc¿R, lo que contribuye a anormalidades en la señalización 42, La señalización a través del TCR alterado en el LES se presume que es mucho más fuerte debido a la asociación que hay entre FcR γ, que es 100 veces más potente que la señalización por ZAP-70 43,

Los estudios de Tsokos mostraron diferentes asociaciones moleculares entre la interacción de SYK con FcR γ desencadenantes de la señalización del TCR en pacientes con LES, encontrando: 1) aumento en la expresión de SYK pero no de ZAP-70; 2) mayor asociación de SYK con el citoesqueleto de actina comparado con ZAP-70; 3) inhibición de SYK normalizando la cinética de la polimerización de actina, y 4) diferencias entre SYK y ZAP-70, en sus patrones de asociación con moléculas de señalización claves, lo cual generan diferentes perfiles de señalización inducidos por el TCR 43,

Señalizaciones efectoras del linfocito T La unión del TCR con el péptido unido al MHC inicia una serie de eventos de señalización que preparan al linfocito para la diferenciación celular, la proliferación y la función efectora. Las vías de señalización que conllevan a la activación del nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NFκB), el factor activator protein 1 (AP-1) y nuclear factor of activated T-cells (NFAT), son cruciales para la expresión de moléculas efectoras requeridas para la función de los linfocitos.

• Señalización ERK-c-Fos La cascada de mitogen activated protein kinase (MAPK) es una forma de señalización para procesos celulares como diferenciación, crecimiento celular, proliferación, movilidad y respuesta al estrés.
• La señalización se desarrolla gracias a un núcleo de 3 cinasas (MAP3K, MAPKK y MAPK) que permiten la activación de componentes efectores ( MAP kinase activated protein kinase (MAPK-APK) 44,

La cascada se propaga gracias a la activación en secuencia de las cinasas permitiendo la fosforilación de componentes reguladores. La señalización de extracellular-signal-regulated kinases (ERK1/2) inicia tras la fosforilación de LAT y la unión de las proteínas GRB2 y GADS, que actúan como adaptadores para el reclutamiento a la membrana del intercambiador de nucleótidos SOS para la activación de RAS 7,45,46,

RAS unido al GTP recluta y activa la primera cinasa RAF-1 (MAP3K), esta activa MEK1/2 (MAPKK) permitiendo la transmisión de la señalización a las cinasas ERK1/2 (MAPK). La señalización continúa en los complejos MAPK-APK o en otros sustratos que se encuentran tanto en el citoplasma como en el núcleo; sin embargo, la fosforilación de ERK1/2 del factor nuclear c-Fos es importante para impedir su degradación 44 ( fig.2 ).

Señalización JNK-c-Jun La cascada JNK, también llamada cascada inducida por estrés (stress-activated protein kinase cascade ) 44, involucra diferentes vías de señalización encargadas de la respuesta celular a estímulos de estrés. El estímulo de estrés es percibido por la célula y la señalización se transmite hasta las GTPasas CDC42 y RAC1, que van a activar la señalización MAPK, ya sea directamente sobre las cinasas MEKK2 (MAP3K) o indirectamente por medio de las cinasas MAP4K, que a la vez activan a las cinasas MAP3K 47,

La activación de MAP3K transmite la señal a través de la fosforilación a MKK4/7 (MAPKK), activando las cinasas JNK1/2/3 (MAPK). Las 3 isoformas de JNK tienen como función la fosforilación de c-Jun inhibiendo su degradación y permitiendo la interacción con otros factores transcripcionales 47, La activación del factor c-Fos junto con la activación del factor c-Jun forman el factor AP-1, un factor heterodimérico que interactúa con NFAT para la síntesis de interleucina (IL)-2 y está involucrado en la supervivencia celular 48 ( fig.2 ).

Los estudios sobre alteraciones en las vías de señalización en linfocitos T de pacientes con LES han mostrado defectos en la activación de la cascada MAP cinasa en respuesta a la señalización dada por el complejo TCR/CD3. Los defectos están relacionados con activación del complejo RAS/RAF y disminución de la translocación del complejo nuclear AP-1; de igual forma, se ha demostrado una disminución en la unión de SOS a GRB2 en linfocitos T de pacientes con LES 49,

La actividad MAP cinasa defectuosa puede alterar la coordinación de las señales necesarias para la producción normal de IL-2 y el mantenimiento de la tolerancia en los linfocitos T de pacientes con enfermedad autoinmune. Señalización de la fosfolipasa C y el factor nuclear de células T activadas La enzima ITK hace parte de la familia de tirosina cinasas tecprotein tyrosine kinase (TEC), entre los dominios de ITK se encuentran los dominios SH2 y SH3 para las interacciones proteicas y el dominio pleckstrin-homology domain (PH) de unión al PtdIns (3,4,5) P3 (phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate), siendo este necesario para su activación 36,50,

La activación de ITK requiere varios pasos relacionados, el primero es el reclutamiento y la unión de la proteína ITK a la membrana celular por medio de su dominio PH al PtdIns (3,4,5) P3. El PtdIns (3,4,5) P3 es producto de la fosforilación de PtdIns (4,5) P2 (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate) por la cinasa phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), las fosfatasas phosphatase and tensin homologue (PTEN) y SH2-domain-containing inositol-5-phospatase (SHIP) regulan la rotura del fosfato del PtdIns (3,4,5) P3 para formar PtdIns (4,5) P2, regulando así la señal del linfocito 50–54,

1. El segundo paso es la presencia de una cinasa de la familia SRC para la fosforilación del complejo ITK-PtdIns (3,4,5) para su activación.
2. Dentro de la familia SRC que interactúa con ITK se encuentra la cinasa LCK, la cual es necesaria para su activación 55,
3. El tercer paso consiste en la interacción de ITK con proteínas involucradas en la señalización del TCR como el complejo LAT-GADS-SLP-76 52,55,

La activación de la enzima ITK permite la amplificación y la diversificación de la señal por medio de la fosforilación y la activación de la enzima phosphoinositol phospholipase C gamma 1 (PLCγ1). PLCγ1 regula el metabolismo de los fosfolípidos de inositol por medio de la hidrólisis del PtdIns (4,5) P2 para la formación de i nositol 1,4,5- triphosphate (InsP3) y diacilglicerol (DAG).

Existen 2 formas de la proteína, PLCγ1 y PLCγ2, predominando la forma PLCγ1 en los linfocitos T 56,57 ( fig.3 ). El diacilglicerol activa protein kinase C theta (PKCθ), que es una serina/cinasa miembro de la subfamilia de las PKC independientes de calcio, cuya expresión está limitada a linfocitos T, células musculares y plaquetas 58,

Se ha demostrado en estudios in vitro con células T Jurkat que LCK fosforila a PKC-θ en su dominio C2, que es un dominio de tirosina (Y90); sin embargo, no se ha demostrado que esta fosforilación esté involucrada en cambios con la actividad enzimática ni en su regulación, pero mutaciones en la tirosina 90 (cambio de tirosina a fenilalanina) han demostrado alteraciones en la activación de NFAT y AP-1 59,

1. Una vez se activa PLCy1 y hay liberación de DAG, el DAG se une al dominio C1 de PKC-θ, cambiando su conformación a un estado abierto de su sitio activo permitiendo la fosforilación de sus sustratos 58,
2. PKC-θ está involucrado en la activación de 2 factores de transcripción importantes para la activación del gen IL-2, que son AP-1 y NFκB.

La activación del factor de transcripción AP-1 por PKC-θ se logra a través de la interacción con Ste20/SPS1 related proline and alanine rich kinase (SPAK), una cinasa de la familia Ste-20 involucrada en la señalización MAP cinasa 60, La activación de NFκB puede ser inducida por la fosforilación de CARD11/CARMA ( caspase recruitment domain-containing protein 11) por PKC-θ, liberando el complejo IκB kinase (IKK) que interactúa en la degradación mediada por ubiquitinación de inhibitor of kappa B (IκB), liberando de esta forma NFκB para su translocación al núcleo 61,

1. La translocación de NFκB al núcleo permite la transcripción de genes involucrados en la expresión de citocinas proinflamatorias, expresión de moléculas citotóxicas, proteínas inhibidoras de la apoptosis y la expresión de genes involucrados en la proliferación celular.
2. El DAG actúa en la estimulación de la vía MAPK/ERK, junto a JNK activan el factor AP-1.

El calcio y el DAG regulan positivamente la translocación de la proteína RAS guanyl releasing protein 1 (RASGRP1) de la membrana del aparato de Golgi 19,62, RASGRP1 realiza el cambio de GDP a GTP para la activación de la señalización MAPK/ERK por medio de RAS 62,63 ( fig.3 ).

1. La regulación del calcio está mediada por canales ubicados tanto en el retículo endoplasmático como en la membrana celular.
2. La activación del TCR eleva rápidamente las concentraciones de InsP3 acoplándose al receptor InsP3R.
3. Ins (1,4,5) P3 receptor es una glucoproteína unida a la membrana del retículo endoplasmático que actúa como canal de calcio que libera el calcio almacenado dentro del retículo al citoplasma, aumentando las concentraciones dentro de la célula 51,64,65,

Sin embargo, el calcio liberado del retículo endoplasmático no es suficiente para estimular a las proteínas dependientes de calcio, es por ello que es necesaria su liberación por otras vías como la activación de canales transmembrana. La pérdida de calcio dentro del retículo endoplasmático es censada por las proteínas STIM1 o STIM2 (stromal interaction molecule).

Las proteínas STIM son proteínas transmembrana ubicadas en el retículo endoplasmático que actúan como sensores de los niveles de calcio manteniendo la homeostasis dentro de la célula 66, La porción N-terminal de las proteínas STIM está ubicada en la luz del retículo y posee dominios especializados para censar pequeños cambios en la concentración de calcio dentro del retículo.

Una vez se censan las bajas concentraciones de calcio, se genera un cambio de un estado dimérico basal a un estado oligomérico, el cual migra a la membrana plasmática y es capaz de desencadenar la entrada de calcio hacia la célula a través de canales calcio transmembrana ORAI (calcium release-activated calcium modulator 1) por dominios ubicados en su región C-terminal citoplasmática 66,67,

1. El calcio dentro de la célula actúa como un segundo mensajero para la activación de NFAT.
2. Las concentraciones elevadas de calcio dentro de la célula son cruciales para la activación del sensor intracelular sensible a calcio, calmodulina 26,
3. Normalmente, sin la presencia de calcio, la proteína permanece en un estado inactivo o «cerrado» y cuando hay un aumento de las concentraciones de calcio, el calcio se une a la calmodulina y sufre un cambio conformacional a un estado «abierto», permitiendo su unión a la enzima calcineurina 68,

La calcineurina es una proteína serina/fosfatasa calcio-calmodulina dependiente que defosforila múltiples regiones de NFAT, incluyendo su dominio de reconocimiento al ADN, de esta forma permitiendo la translocación del factor de transcripción al núcleo 7,69,70 ( fig.3 ).

Se ha demostrado el papel de NFAT en la transcripción de un gran número de citocinas involucradas en la respuesta efectora del linfocito T, como IL-2, IL-4, IL-10, IFN-gamma, el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), y TNF. También se ha demostrado el papel que desempeña NFAT en la expresión de IL-5 como en la expresión de CD40L y CD95L en linfocitos T de pacientes con LES 70,

El calcio como segundo mensajero de múltiples vías de señalización es estrechamente regulado para garantizar una óptima respuesta celular ante un estímulo; alteraciones en su concentración implican señalizaciones anómalas que tienen implicaciones en la respuesta celular.

1. Las altas concentraciones de calcio resultan en un aumento de la expresión de ligandos celulares, como lo son el ligando CD40 (CD40L) y Fas ligando (FasL) 12,
2. Estudios realizados por Tsokos et al.
3. Han demostrado que los linfocitos T de pacientes con LES expresan altas cantidades de FasL sobre su superficie, comparados con los grupos controles, dando explicación de las altas tasas de apoptosis que se evidencian en linfocitos de pacientes con enfermedad autoinmune 71,

Se evidenció además un aumento en la expresión del CD40L sobre la superficie celular de los linfocitos T y un aumento de la expresión de CD40 sobre la superficie de linfocitos B en pacientes con LES, así aumentando la interacción CD40-CD40L, que da lugar a un aumento de la estimulación de linfocitos B y producción de anticuerpos con consecuencias inmunológicas importantes 72,

Señalización correceptor CD28 La señal que se genera por la activación del TCR por sí sola falla en desencadenar una activación completa del linfocito; es necesaria la presencia de correceptores que proporcionen señales adicionales por medio de vías de señalización en común con la señal principal para que se garantice una señal suficientemente fuerte para la activación del linfocito T.

El correceptor CD28 tiene gran importancia en la activación celular por su participación en la generación de señales coestimuladoras. Es una glucoproteína transmembrana que se expresa principalmente en linfocitos T activados y en reposo 9, Se une a los ligandos CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) correceptores de las células presentadoras de antígenos, por lo tanto, está involucrada en procesos de proliferación, evita procesos de anergia, facilita la expresión de citoquinas y media la supervivencia celular 73 ( fig.4 ).

• Los aminoácidos que comprenden la cola citoplasmática del correceptor CD28 poseen actividad enzimática intrínseca.
• Esta cola citoplasmática posee 4 tirosinas que son clave para la señalización intracelular; son fosforiladas por FYN o por LCK.
• La fosforilación del residuo de tirosina 170 (Y170) que se encuentra ubicada en la secuencia patrón altamente conservada TYR-MET-ASN-MET (YMNM) permite el reclutamiento de proteínas con dominios SH2 como PI3K y GRB2 73–75 ( fig.4 ).

PI3K forma parte de la familia de enzimas que regulan la función biológica por medio de la generación de lípidos como segundos mensajeros. Esta se divide en distintas clases de acuerdo con su función; las PI3K clase I predomina principalmente en los linfocitos.

• A su vez, las PI3K se divide en 2 grupos, de acuerdo con su activación, siendo el grupo IA activado por receptores asociados a tirosina cinasas, correceptores y receptores de citocinas 74,
• PI3K IA consta de 2 subunidades, la subunidad P85, que es la subunidad reguladora, se une a la secuencia patrón YMNM del correceptor CD28 para su activación; la subunidad P110, que es el complejo catabólico, actúa en la fosforilación del PtdIns (4,5) P2 a PtdIns (3,4,5) P3 74,76,

Este lípido actúa en moléculas que contengan dominios PH, como AKT/PKB e ITK. AKT/PKB (protein kinase B) está relacionada en la regulación de numerosas vías de señalización que promueven el crecimiento celular, la progresión en el ciclo celular y la supervivencia 77,78 ( fig.4 ).

Se ha demostrado que sin la segunda señal coestimuladora, los linfocitos T fallan en la producción de IL-2 y establece un estado de anergia 79,80, Aunque la señalización mediada por CD28 en linfocitos T en pacientes con lupus se encuentra intacta, el ligando CD80 se encuentra disminuido conllevando a una deficiencia en la señalización mediada por CD28 y, por ende, en la disminución en la producción de IL-2 81,

Balsas lipídicas Las balsas lipídicas son microdominios en la membrana celular compuestos por lípidos diferentes de los que hacen parte normalmente la membrana celular, entre estos lípidos se encuentran los glucoesfingolípidos, esfingomielina, colesterol, entre otros.

1. Estas balsas lipídicas crean un ambiente que permite acumular o segregar diferentes proteínas a una región específica 82,
2. Los esfingolípidos tienen un punto de ebullición alto, lo que les permite formar conjuntos ordenados separados de la capa de fosfolípidos que tienen un punto de ebullición más bajo; el colesterol se mezcla preferentemente entre los esfingolípidos para estabilizar la estructura de la membrana y su fluidez.

Por lo tanto, las balsas lipídicas pueden actuar como plataformas que se mueven libremente en la membrana celular 83, La complejidad del ambiente de las balsas lipídicas permite una regulación temporo-espacial de la regulación de la señal del linfocito T.

Varias proteínas, como LAT, CD4 y LCK, se encuentran en las balsas lipídicas gracias a interacciones entre lípidos-lípidos o lípidos proteínas. La adición de grupos saturados a las proteínas con dominios intracelulares, extracelulares o transmembrana aumenta la afinidad de estas proteínas al ambiente organizado de las balsas lipídicas.

LCK es modificado con la presencia de grupos de lípidos saturados y su presencia en las balsas lipídicas es requerida para la transducción de la señal a través de la activación del TCR 84, LAT que también es modificado por la adición de estos grupos de lípidos saturados, una vez se activa el TCR hay un reclutamiento de proteínas propias de la señalización a las balsas lipídicas lo cual facilita la transducción de la señal 83,84,

Regulación de la activación del linfocito Co-receptor CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) es un correceptor que tiene un papel fundamental en la regulación negativa de la señal de activación del linfocito T; es una glucoproteína que comparte gran similitud con CD28 y, al igual que este, posee dominios extracelulares similares a las de las inmunoglobulinas.

La expresión del correceptor CTLA-4 está restringida a linfocitos T, ya sean CD4 o CD8; sin embargo, no se expresa en linfocitos T vírgenes, pero se expresa en la membrana una vez el linfocito T está activado 85,86, Los ligandos de unión del CTLA-4 son CD80/86, ubicados en la membrana de la célula presentadora de antígenos.

1. Se ha demostrado que la unión de CTLA-4 a sus ligandos CD80/86 es mucho más afín que la unión de CD28 a estos mismos 85,
2. La razón por la cual tanto CTLA-4 como CD28 comparten los mismos ligandos indica la presencia de una señal coestimuladora necesaria para la activación del linfocito T generada por la unión de CD28 y su ligando, y en contraste una señal reguladora que module la activación del linfocito generada por la unión de CTLA-4 a su ligando; de esta forma, mantiene un balance entre la señal de activación y la señal moduladora.

CTLA-4 inhibe la activación linfocitaria por medio de la reducción de la producción de IL-2 y la disminución en la expresión del receptor para IL-2, deteniendo el ciclo celular en fase G1 87, CTLA-4 se ubica en el citoplasma, en vesículas citoplasmáticas y su expresión a la superficie de las células se da por mecanismos regulados por clatrina, limitando de esta forma la unión de los ligandos CD80/86, previniendo la terminación prematura de la respuesta inmune.

• CTLA-4 posee una cola citoplasmática sin actividad enzimática intrínseca compuesta por secuencias patrón característico YVKM y 2 residuos de tirosina involucrados en la actividad y regulación de esta proteína (Y201, Y218).
• En su forma no fosforilada, el patrón Y201VKM del CTLA-4 se asocia a la subunidad AP50 del complejo proteico asociado a clatrina, lo cual determina el estado citoplasmático de la proteína.

Múltiples proteínas con actividad cinasa actúan sobre el residuo crítico de tirosina del CTLA-4 (Y201), entre ellos los más importantes LCK y FYN 88,89, La fosforilación de este residuo hace una translocación de las vesículas citoplasmáticas a la membrana celular permitiendo la interacción de CTLA-4 con su ligando y así modular la señalización del TCR inhibiendo la unión de AP-1 y NFAT al núcleo, y suprimiendo las vías de señalización de ERK y JNK.

CTLA-4 actúa por medio de fosfatasas que actúan directamente sobre sustratos específicos, sin embargo, la señalización de CTL-4 en cuanto a cómo ejerce su efecto inhibitorio ha sido bastante discutida e inclusive contradictoria 90, Ubiquitinación y degradación La ubiquitinación es el proceso por el cual las células pueden discriminar proteínas que van a ser degradadas, esto se lleva a cabo gracias a la marcación de la proteína con ubiquitina, lo cual permite su degradación.

La ubiquitina es un péptido de 76 aminoácidos; se une a proteínas a través de 3 enzimas, E1, E2 y E3 por el proceso de ubiquitinación. El primer paso de la ubiquitinación consiste en la formación de un enlace tioéster con el residuo de glicina del C-terminal de la ubiquitina y el grupo sulfhídrico (o tiol) de la cisteína de E1 en su centro activo.

El segundo paso consiste en la transferencia de la ubiquitina desde una enzima E1 a una enzima E2 de conjugación (Ubc). El paso final consiste en la unión de la E2-ubiquitina a una E3 ligasa; esta cataliza la formación de un enlace isopeptídico entre la glicina del C-terminal de la ubiquitina con la lisina del sustrato específico 91,

Las enzimas E3 tienen la función tanto de reconocimiento de la proteína específica, a la cual será llevada a la ubiquitinación, así como la capacidad de interactuar con las enzimas E2. Las proteínas marcadas en su lisina 48 poliubiquitinadas son sustrato de degradación proteica por medio del proteasoma 26S 91,92,

• La familia de proteínas Casitas B-lineage lymphoma (Cbl) son proteínas adaptadoras moleculares, se unen a proteínas para su ubiquitinación y su degradación.
• En mamíferos se encuentran 3 genes que codifican para las proteínas de la familia Cbl: c-cbl, cbl-b y cbl-3 (o también conocida como cbl-c ) 92–95,

La estructura de las proteínas Cbl es similar entre ella, contiene un dominio de unión a tirosina cinasa o dominio tirosine kinase binding domain (TKB), un dominio really interesting new gene (RING) responsable de la función catalítica de las ligasas E3, una región rica en prolina (propias de las proteínas c-Cbl y Cbl-b) y un dominio C-terminal de asociación a ubiquitina o ubiquitin associated (UBA) 93,94,

• En linfocitos T las proteínas c-Cbl y Cbl-b están encargadas del control de la señalización generada por la activación del TCR, esto por medio de la ubiquitinación de receptores activos y receptores asociados a tirosina cinasa.
• C-Cbl forma un complejo con la cadena zeta del TCR y ZAP-70 para promover la ubiquitinación de la cadena zeta y su degradación 92,95,96,

Se ha reportado que c-Cbl puede regular negativamente la función de ZAP-70 independiente de la proteólisis 92, C-Cbl también interactúa con el dominio SH2 de la subunidad p85 de la enzima PI3K y de esta forma regula negativamente la señal de PI3K de coestimulador de la señalización del linfocito T 97,

Estudios se han enfocado en la relación existente entre Cbl-b y VAV1, aunque no se ha demostrado que Cbl-b esté involucrada en la degradación de VAV1, pero sí en el control de los sustratos de fosforilación tras la activación del TCR y la señal de coestimulación de CD28 para la activación de VAV1 34,94,98,

La importancia de la acción antagónica de Cbl-b hacia PKC-θ es por la modulación del umbral de respuesta del linfocito T, por lo tanto, Cbl-b regula a PKC-θ a través de la regulación negativa de la señalización de VAV1 y PI3K, lo cual puede controlar la transcripción de IL-2 en ausencia de la coestimulación de CD28 98,99,

Sin embargo, estudios recientes han demostrado que PKC-θ es un regulador de la acción del Cbl-b; por medio de la coestimulación del receptor CD28 es posible su destrucción 100 ( fig.5 ). Inhibición de la familia de cinasas SRC (SFK) por medio del complejo PAG/CSK La regulación de la activación de las cinasas involucradas en la activación del linfocito T es fundamental para mantener un umbral de activación.

Las enzimas C-terminal SRC kinase (CSK) son cinasas citoplasmáticas que fosforilan regiones involucradas en la regulación negativa de la familia de cinasas SRC. Es importante la proximidad de CSK a su sustrato y esto se logra gracias a su interacción con la proteína phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomain (PAG) 101,

PAG, o también conocida como Csk-binding protein (CBP) es una proteína transmembrana ubicua con múltiples residuos de tirosina, que al ser fosforilados actúan como bolsillos de unión para proteínas que contengan dominios SH2; adicionalmente, posee 2 secuencias ricas en prolina que permiten la interacción con proteínas que contengan dominios SH3 101,102,

La característica de PAG en linfocitos T, a diferencia de las otras células, es su máximo punto de fosforilación cuando la célula se encuentra en reposo (en células diferentes de linfocitos T la unión de receptores de membrana con sus ligandos estimula la activación de PAG).

Cuando la célula se encuentra inactiva, la fosforilación de PAG es mediada por la familia de cinasas SRC, específicamente por FYN 101,103, El reclutamiento de CSK requiere la fosforilación de un sustrato de tirosina específico (Y317) de PAG, lo cual permite la unión de CSK a PAG por medio de su domino SH2; la unión de CSK a PAG no solo permite la proximidad de CSK a la membrana plasmática y, por ende, a su sustrato, si no que permite un cambio conformacional de la proteína y de este modo aumenta la actividad catalítica de la enzima 104,

Una vez CSK se encuentra en cercanía a LCK la fosforila en un sustrato de tirosina específico (Y505) permitiendo un cambio conformacional de la proteína a un estado cerrado y, por ende, sin actividad de cinasa. Cuando se da la activación del linfocito T, PAG es rápidamente desfosforilado resultando en la liberación de CSK de la membrana y este es secuestrado en el citoplasma por Ras GTPase-activating protein-binding protein 1 (G3BP); esto permite que se encuentre lejos de la sinapsis inmunológica 104,105,

Las enzimas candidatas de desfosforilar a PAG son CD45 o tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 (PTPN 11) 104,106 ( fig.5 ). Docking protein 1 (DOK1/2) son adaptadores moleculares citoplasmáticos que están relacionados con la regulación negativa de la señal del TCR. DOK1/2 se unen a LAT junto con Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 5-phosphatase 1 (SHIP1).

SHIP1 hidroliza el fosfolípido del PtdIns (3,4,5) P3 para producir PtdIns (3,4) P2 y así regular la señal por medio de la interferencia del reclutamiento de proteínas que contengan el dominio PH como la proteína AKT o ITK 53,107, DOK1/2 puede estar asociado con los ITAM fosforilados de las cadenas ζ y ¿, desplazando la unión de ZAP-70 a estas.

1. También se ha demostrado que DOK1/2 contienen secuencias para los dominios SH2 y SH3, por lo cual se puede asociar a Ras GTPase activating protein (RASGAP) 107,
2. RASGAP es un atenuador de la activación de la proteína RAS, por lo que disminuye la señalización MAPK/ERK 108,
3. La unión de CSK a través de sus dominios SH2 a DOK1/2 puede estar involucrada en el reclutamiento para la inhibición de LCK 107 ( fig.5 ).

Regulación negativa mediada por fosfatasas PTPN22 Las fosfatasas de las tirosina cinasas (PTP) tienen un papel esencial, tanto en el mantenimiento del fenotipo activado de los linfocitos T, así como en la reversión del estado activado a un estado de reposo cuando termina la respuesta inmunitaria 106,

1. Cada PTP está formado por un dominio catalítico que posee preferencia al sustrato específico y dominios no catalíticos que están involucrados en la regulación de la actividad de fosfatasa.
2. Dentro de los reguladores de la señal de activación se encuentra el producto del gen PTPN22, lymphoid-tyrosine phosphatase (LYP) expresado en humanos y su ortólogo murino PEP 109,

LYP/PEP es una fosfatasa de tirosina con expresión restringida a células hematopoyéticas, esta contiene un dominio de fosfatasa en su región N terminal, una región rica en prolinas y una región C-terminal altamente conservada entre su familia de fosfatasas llamado grupo PEST-PEP, un potente regulador negativo de la señal del TCR 109,

PEP actúa desfosforilando los residuos reguladores positivos de las proteínas FYN (Y417), LCK (Y394) y ZAP-70. Esta regulación negativa es posible gracias a su interacción con el dominio SH3 de la proteína CSK por sus secuencias patrón ricas en prolina 110, mientras PEP desfosforila las tirosinas de las regiones reguladoras positivas de proteínas de la familia SRC, CSK fosforila las regiones reguladoras negativas de estas.

Alteraciones en el regulador de la señalización linfocitaria PTPN22 se han relacionado con múltiples enfermedades autoinmunes, incluyendo LES, artritis reumatoide, artritis juvenil idiopática, enfermedad autoinmune tiroidea, granulomatosis de Wegener, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, esclerosis sistémica, entre otras enfermedades 109–111,

Dentro de los estudios de la activación y transducción de la señal a través del TCR, se ha documentado el polimorfismo del gen PTPN22 (rs2476601; 1858 C → T) y su relación con el LES. Este polimorfismo se caracteriza por la sustitución del aminoácido arginina por un triptófano en la posición 620 de secuencia de aminoácidos.

Este cambio ocurre en la región proximal rica en prolina dominio de unión a SH3 del PTPN22. Esta porción rica en prolina es un importante sitio de unión para el dominio C-terminal de CSK, por lo cual este polimorfismo interrumpe la interacción entre PTPN22 y CSK; de esta forma, la supresión de la activación del linfocito T no se lleva a lugar.

1. El efecto neto de este polimorfismo en la interacción entre PTPN22 y CSK para la generación de enfermedad autoinmune es tema de controversia y los mecanismos de acción propuestos están basados en modelos animales.
2. Una explicación del papel del polimorfismo Trp620 en la patogénesis de la enfermedad autoinmune es la alteración en el balance de los linfocitos T efectores y los linfocitos T reguladores.

Se sugiere que el balance entre los linfocitos T efectores promotores de enfermedad autoinmune y linfocitos T reguladores protectores es finamente regulado por la expresión o actividad de PTPN22 111,112, Alteraciones de las señales de activación de las células T en LES El lupus eritematoso es un desorden autoinmune sistémico, crónico, potencialmente fatal.

• Los defectos pueden ocurrir en varias partes de la cascada inmune, resultando en presentaciones clínicas heterogéneas.
• A continuación, se describirán múltiples vías de señalización implicadas en la inmunopatogenia de la enfermedad.
• Alteraciones en CD3 La mayoría de los pacientes con LES tienen defectos en la expresión de las cadenas ζ del TCR, así como alteraciones en la fosforilación de estas.

Las deficiencias en la fosforilación de las cadenas ζ del TCR tras la activación linfocitaria se ha observado en más del 78% de pacientes con lupus. Se han descrito múltiples mecanismos potenciales para explicar la disminución en la expresión 113, Estudios realizados por Tsuzaka et al.

• Para investigar los mecanismos moleculares de la expresión reducida de las cadenas ζ del TCR aislaron el mRNA de las cadenas ζ en linfocitos T periféricos de 8 pacientes con LES.
• Por una parte, encontraron que 2 pacientes presentaron deleciones del exón 7 del mRNA de la cadena ζ; por otra parte, 6 pacientes presentaron mutaciones puntuales en el sitio de unión del GTP/GDP en el dominio 3 de ITAM que se acompañan de sustituciones de aminoácidos en el dominio 3 del ITAM 114,

Se reconocen 3 dominios importantes del ITAM que al ser fosforilados son sitio de unión para proteínas tales como ZAP-70, actina, PI3K o Shk. Mutaciones de una o 2 tirosinas dentro del ITAM o que no se produzca la fosforilación, o solo monofosforilación, conlleva a alteraciones en la transducción de la señal.

De esta observación es posible determinar que el mRNA aberrante del TCR es responsable de la disminución de la fosforilación y disfunción de la señal del TCR 115, La región no traducida 3′ de la cadena ζ del TCR (3′-UTR – unstranslate región 3′) ha demostrado que cumple un papel importante a nivel postranscripcional.

El mRNA 3′-UTR tiene secuencias reguladoras en cis como lo son las secuencias ricas de adenosina-uridina que se unen a proteínas reguladoras trans y están implicadas tanto en la estabilización o desestabilización del transcrito. Análisis en el mRNA de las cadenas ζ han encontrado empalmes alternativos con pérdida de exones, así como inserciones en el transcrito 115,

• En el estudio de Chowdhury et al., determinaron que el mRNA de la cadena ζ del TCR presentaban un nuevo empalme alternativo con deleción de nucleótidos desde 672 a 1233 del exón viii de las cadenas ζ del mRNA.
• Este empalme (ζcDNA/AS-3’UTR) de 344 pb está expresado predominantemente en linfocitos T de pacientes con lupus comparado con controles sanos.

Esta secuencia corta de 3′-URT es menos estable que la versión natural del mRNA; adicionalmente, tiene un mayor nivel de degradación en linfocitos T de pacientes con lupus, indicando que los linfocitos T de pacientes con lupus tienen factores adicionales que promueven la degradación de las cadenas cortas del empalme alternativo.

1. Los resultados demuestran que la presencia de elementos reguladores en la región eliminada del empalme de 562 pb es requerida para la apropiada y eficiente traducción del mRNA 116,
2. Adicionalmente, la producción de esta cadena de empalme alternativo representa un mecanismo molecular que contribuye a la expresión disminuida de las cadenas ζ del TCR en pacientes con LES.

El Fc¿ receptor type I γ chain (Fc¿RIγ) es un miembro de la familia de proteínas de la cadena ζ, también es un componente de la región de los receptores de IgE de alta afinidad; contiene un ITAM citoplasmático que, a diferencia de la cadena ζ del CD3, media la señalización a través de la proteína cinasa SYK 117,

1. Como se mencionó previamente, SYK cinasa es 100 veces más potente que ZAP-70 y preferiblemente reclutada por Fc¿RIγ; de esta forma, al haber una disminución de las cadenas ζ del TCR hay un reemplazo por Fc¿RIγ; esto aumenta la actividad de SYK.
2. La cinasa SYK es una proteína capaz de fosforilar ITAM independientemente de la actividad de SFK, a diferencia de ZAP-70, activando múltiples vías de señalización por medio de VAV, PLCγ, SLP76 y la unidad subreguladora PI3K.

En pacientes con LES, respecto a controles sanos, se ha demostrado la interacción entre la proteína SYK con VAV y PLC, produciendo el aumento de las concentraciones de calcio intracelular y el aumento de las vías de señalización dependientes de calcio; otro cambio inducido por la señalización mediada por SYK es la polimerización de la actina 118,

• La IL-2 es un factor regulador muy importante en la respuesta del linfocito T; está involucrada en la modulación de la duración y la intensidad de la respuesta inmunitaria, también como factor de crecimiento para linfocitos T que se produce posterior a la estimulación del TCR.
• La IL-2 se ha caracterizado por ser un factor indispensable para la inducción de la tolerancia, generalmente a través de 2 mecanismos: activación de los mecanismos inducidos de muerte celular y por la inducción y mantenimiento de células T reguladoras.

Como elemento clave en la modulación entre la respuesta inmunitaria proliferativa y la inducción de la tolerancia, IL-2 debe ser estrechamente regulada en orden para mantener la homeostasis en la respuesta inmunitaria 119, La búsqueda de los mecanismos responsables en los cambios en la síntesis de IL-2 ha revelado una serie de alteraciones en el sitio de ocupación del factor de transcripción a nivel del promotor IL-2 de linfocitos T, obtenidas de pacientes con LES.

• El sitio –180 ha demostrado ser especialmente importante en la desregulación de la transcripción de IL-2.
• Comprende un sitio de unión para CREB/CREM.
• Cuando CREB es fosforilado, actúa como un factor positivo que mejora la transcripción.
• Por otra parte, cuando CREM se activa, desplaza a pCREB y actúa como un represor transcripcional, evitando la unión de p300 y CBP.

Los cambios en los niveles de CREM están asociados con el complejo enzimático activar calcio/calmodulina dependiente de quinasa IV (CaMKIV). Los niveles de esta cinasa son más altos en células T derivadas de pacientes con LES 120,121, Linfocitos Th17, IL-7 y lupus eritematoso sistémico La activación crónica de la respuesta inflamatoria en pacientes con LES conlleva a la liberación de múltiples citocinas que van a contribuir activamente a la inflamación y el daño tisular.

Los diferentes subtipos de linfocitos T tienen la capacidad de secretar citocinas que ayudarán en la respuesta inflamatoria; de esta forma, los linfocitos Th1 son esenciales para controlar las infecciones por microorganismos intracelulares por medio de la secreción del IFN-γ, lo cual tiene la capacidad de activar macrófagos, mientras que los linfocitos Th2 producen IL-4, IL-5 e IL-13 que están involucradas en el control de parásitos y alérgenos por medio de la activación de eosinófilos.

Existe otro subtipo de linfocitos, conocidos como Th17, los cuales producen IL-17; esta interleucina tiene múltiples efectos inflamatorios, entre estos, inducir la secreción de otras citocinas, quimiocinas, de múltiples linajes celulares incluyendo células epiteliales y fibroblastos.

Promueve la proliferación, la maduración y el reclutamiento de neutrófilos a través de múltiples factores de crecimiento e IL-18, permite el reclutamiento de células inflamatorias, como macrófagos y otros linfocitos, así como la liberación de metaloproteinasas que causan destrucción del tejido conectivo 122,

En pacientes con LES se ha documentado un aumento de los conteos celulares de Th17, así como de las concentraciones plasmáticas de IL-17; sin embargo, no ha sido posible relacionar los niveles de IL-17 con el nivel de actividad lúpica, indicando que esta interleucina está constitutivamente y establemente producida en pacientes con LES independiente de la actividad de la enfermedad 123,

Aunque los pacientes con LES tienen un aumento de la producción de IL-17, el papel de esta citocina en la patogénesis del lupus no se encuentra bien estudiado. La IL-17 puede inducir la producción de múltiples mediadores inflamatorios de células inmunes y no inmunes que pueden participar en la activación de células inflamatorias y en daño tisular.

Conclusiones La activación del linfocito T es un proceso complejo con múltiples componentes que se relacionan entre sí; esta intricada maquinaria que inicia por el reconocimiento entre el TCR y un péptido montado sobre una molécula mayor de histocompatibilidad permite la activación de la familia de cinasas SRC, FYN y LCK, que fosforilan los residuos de tirosina de las secuencias ITAM presentes en las cadenas del CD3.

Estos dominios fosforilados permiten la incorporación de ZAP-70, propagando de esta forma la señal a través de la fosforilación de la proteína de anclaje LAT que diversifica la señal reclutando nuevas cinasas. LAT propaga la señalización del TCR en 3 grandes vías importantes, la cascada MAP cinasa a través de GRB2 y GRAP, modificaciones en el citoesqueleto y liberación de calcio como segundo mediador por GADS.

Estas distintas vías terminarán en la activación de múltiples promotores que facilitarán la síntesis de citocinas que actuarán como efectores de la respuesta linfocitaria. La regulación de la activación del linfocito T es importante para finalizar la activación y evitar estados de anergia o autoinmunidad.

• Entre los componentes reguladores de la activación del linfocito T está el correceptor CTLA-4, la ubiquitinación y degradación de proteínas claves en la activación, el reclutamiento de SHIP1 por DOK1/2 y la activación de PTPN22.
• La alteración en mecanismos de activación y regulación puede conllevar a procesos de autoinmunidad como el LES, un desorden crónico con manifestaciones clínicas heterogéneas.

Se han descrito cambios clave, como alteraciones en la fosforilación o defectos en la expresión de las cadenas ζ del TCR, alteración en la expresión en los subtipos de linfocitos predominando los linfocitos Th17 con una elevación en IL-17 o cambios en proteínas claves para la transducción de la señal, como el cambio de las cadenas ζ del CD3 por Fc¿RIγ que generarán señales aberrantes en la activación linfocitaria.

• Una vez conocido el mecanismo de activación normal del linfocito T, los mecanismos de señalización celular y la regulación de las vías de transmisión, podemos entender la patogenia de la enfermedad autoinmune y la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas que la caracteriza.
• Adicionalmente, dicho conocimiento nos ha permitido hacer uso de elementos clave en señalización linfocitaria en búsqueda de herramientas diagnósticas con nuevos biomarcadores que permitan hacer un seguimiento de la enfermedad, su actividad y la investigación de nuevas dianas terapéuticas.

Selección de la información Para la realización de un artículo de revisión narrativo se realizó la búsqueda a través de la base de datos PubMed, usando los términos: ” T cell activation “, ” TCR signals “, ” Inmune cell signaling in lupus “, ” pathogenesis of systemic lupus “, ” Signal transduction TCR “, ” ITAM AND TCR “, ” T cell AND SYK “, ” ZAP-70 AND TCR “, ” TCR structure “, ” Regulation activation TCR “, ” TCR AND autoimmunity “, ” Lipid rafts AND T cell “.

Se seleccionaron artículos entre los años 1945 hasta 2017, artículos en inglés y español, y de tipo como review, clinical trial, research, editorials, opinion. Se seleccionaron aquellos artículos que explicaran la vía de señalización linfocitaria, así como aquellos estudios que estuvieran relacionados con alteraciones en la activación del linfocito T y la patogenia del LES.

De los artículos seleccionados, se identificaron las referencias de aquellos temas que se deseaban profundizar; posteriormente, se revisó el abstract y se determinaba si era pertinente o no para la revisión. También se seleccionaron artículos por medio de la opción de PubMed « similar article ».

• Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
• Agradecimientos Agradecemos a Daniela Alejandra Gordillo por la realización de los gráficos y por su participación en la elaboración del manuscrito.
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¿Qué le ocurre al organismo al no tener linfocitos T?

Muchos trastornos reducen su número, pero las infecciones víricas (incluyendo la infección por VIH) y la malnutrición son los más frecuentes. Las personas afectadas pueden no tener síntomas o, en algunos casos, tener fiebre y otros síntomas de infección. Para establecer el diagnóstico de linfocitopenia se utiliza una muestra de sangre, pero para determinar su causa puede ser necesaria una muestra de médula ósea o de ganglios linfáticos. Los médicos tratan la causa de la linfocitopenia. A algunas personas se les administra gammaglobulina, y en ciertos casos resulta eficaz el trasplante de células madre (células progenitoras).

Existen tres tipos de linfocitos:

Linfocitos B (células B) Linfocitos T (células T) Células NK (linfocitos citolíticos naturales)

Las personas con muy pocos linfocitos T o muy pocas células citolíticas naturales tienen problemas para controlar ciertas infecciones, en especial víricas, parasitarias y fúngicas. Es posible que las deficiencias importantes en los linfocitos den lugar a infecciones de difícil control, que pueden ser mortales.

Son varios los trastornos que repercuten en una disminución del número de linfocitos en la sangre, entre ellos la infección por virus, como el virus de la inmunodeficiencia humana Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un trastorno vírico que, progresivamente, destruye ciertos glóbulos blancos (leucocitos) y se trata con medicamentos antirretrovirales.

obtenga más información (VIH, el virus que causa el sida) y el virus de la gripe Gripe La gripe es una infección viral de los pulmones y de las vías respiratorias producida por uno de los virus de la gripe. Provoca fiebre, secreción nasal, dolor de garganta, tos, cefalea, dolores.

Aguda: ocurre brevemente durante el curso de ciertas enfermedades y luego suele resolverse Crónica: ocurre durante un período de tiempo más prolongado debido a trastornos de larga duración

El número de linfocitos puede disminuir temporalmente durante

Ayuno Momentos de estrés físico grave Uso de corticoesteroides (como la prednisona) Quimioterapia y/o radioterapia para el cáncer

El número de linfocitos puede permanecer bajo durante mucho tiempo en los siguientes casos

Algunos trastornos autoinmunitarios, como lupus eritematoso sistémico Lupus eritematoso sistémico (LES) El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad inflamatoria autoinmunitaria crónica del tejido conjuntivo que afecta las articulaciones, los riñones, la piel, las membranas mucosas y las paredes. obtenga más información (lupus), artritis reumatoide Artritis reumatoide La artritis reumatoide es una artritis inflamatoria en la que las articulaciones, entre las que se suelen incluir las de manos y pies, se inflaman, dando lugar a hinchazón, dolor y frecuentemente. obtenga más información y miastenia grave Miastenia grave La miastenia grave es un trastorno autoinmunitario que altera la comunicación entre los nervios y los músculos, produciendo episodios de debilidad muscular. La miastenia grave es consecuencia. obtenga más información

El número de linfocitos puede ser permanentemente muy bajo en determinados tipos de inmunodeficiencia hereditaria Introducción a las inmunodeficiencias Las inmunodeficiencias consisten en una disfunción del sistema inmunitario, que resulta en la aparición y en la recidiva de infecciones con una frecuencia mayor de lo habitual, además de ser.

obtenga más información, como el síndrome de DiGeorge Síndrome de DiGeorge El síndrome de DiGeorge es una inmunodeficiencia congénita que se caracteriza por la ausencia del timo o por su desarrollo deficiente desde el momento del nacimiento; causa problemas relacionados. obtenga más información, el síndrome de Wiskott-Aldrich Síndrome de Wiskott-Aldrich El síndrome de Wiskott-Aldrich es una inmunodeficiencia hereditaria que se caracteriza por la producción de anticuerpos (inmunoglobulinas) anómalos, por el funcionamiento inadecuado de los linfocitos.

obtenga más información, el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave Inmunodeficiencia combinada grave (ICG) La inmunodeficiencia combinada grave es una inmunodeficiencia primaria que se caracteriza por una concentración baja de anticuerpos (inmunoglobulinas) y ausencia o bajo número de linfocitos. y el síndrome WHIM (por las siglas en inglés de verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexia). La linfocitopenia leve puede no producir síntomas. A veces, pueden observarse los síntomas del trastorno que provocó la linfocitopenia. Por ejemplo, las personas afectadas pueden presentar

Ganglios linfáticos y bazo aumentados de tamaño, lo que puede ser indicativo de cáncer o infección por el VIH Tos, rinorrea y fiebre, todo ello indicativo de una infección viral respiratoria Tonsilas o ganglios linfáticos de pequeño tamaño, lo que puede ser indicativo de un trastorno hereditario del sistema inmunitario Eczema y articulaciones hinchadas y dolorosas, lo que puede ser indicativo de artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico (lupus)

La disminución drástica del número de linfocitos conduce a repetidas infecciones por bacterias, virus, hongos y parásitos; los síntomas de esas infecciones varían mucho según el lugar de la infección y el microorganismo específico que las causa. La linfocitopenia leve suele detectarse por casualidad en un hemograma completo realizado por otras causas.

También se llevan a cabo hemogramas completos en las personas con infecciones recurrentes o graves y en aquellas con infecciones causadas por microorganismos que normalmente no causan infecciones. Estas pruebas pueden mostrar que una linfocitopenia grave es la causa de las infecciones recurrentes o inusuales que ha desarrollado la persona afectada.

La cantidad de cada uno de los tipos específicos de linfocitos (linfocitos T, linfocitos B y linfocitos citolíticos naturales) también puede determinarse en el análisis de sangre. La disminución del número de ciertas clases de linfocitos ayuda a los médicos a diagnosticar algunos trastornos, como el sida o determinadas inmunodeficiencias hereditarias.

El tratamiento de la linfocitopenia depende principalmente de la causa. La linfocitopenia causada por fármacos suele normalizarse pocos días después de haberse interrumpido la administración del fármaco. Si está asociada a la infección por VIH, el tratamiento combinado con al menos tres sustancias antivirales de diferentes clases incrementa el número de linfocitos T y prolonga la supervivencia.

Se administra gammaglobulina (una sustancia rica en anticuerpos) para prevenir infecciones en personas con muy pocos linfocitos B (y que por lo tanto tienen una deficiencia en la producción de anticuerpos). Ante una infección debe administrarse el antibiótico, antifúngico, antiviral o antiparasitario específico para combatir el agente infeccioso. Copyright © 2023 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA y sus empresas asociadas. Todos los derechos reservados.

¿Qué ocurre si los linfocitos T no funcionan?

Si estas células no existen o no funcionan, el sistema inmune no puede hacer su trabajo correctamente. De esta manera el cuerpo queda desprotegido frente a enfermedades e infecciones graves. Las deficiencias de linfocitos relacionadas con las células T tienen generalmente una causa genética.

¿Quién regula a los linfocitos T?

Rev.Colomb.Reumatol. vol.18 no.3 Bogotá July/Sept.2011 – ARTÍCULO DE REVISIÓN Linfocitos T reguladores: subpoblaciones, mecanismo de acción e importancia en el control de la autoinmunidad T regulatory lymphocytes: subpopulations, mechanism of action and importance in the control of autoimmunity Heber Siachoque 1, Natalia Satisteban 2, Antonio Iglesias-Gamarra 3 Debo reconocer que un hombre que concluye que un argumento no tiene realidad, porque se le ha escapado a su investigación, es culpable de imperdonable arrogancia David Hume 1 MSc, Coordinador de la unidad de Inmunología, Facultad de Medicina, Universidad del Rosario.2 MD, Estudiante de toxicología, Facultad de Medicina, Universidad del Rosario.3 MD.

Profesor titular, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia. Los autores declaran no presentar ningún conflicto de interés al momento de la redacción del manuscrito. Recibido: 13 de junio de 2011 Aceptado: 11 de agosto de 2011 Resumen La regulación inmunológica constituye tanto un mecanismo importante para el mantenimiento de la homeostasis del sistema inmune como para el establecimiento de la tolerancia hacia antígenos propios evitando el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias.

Así mismo, juega un papel relevante en el mantenimiento de la tolerancia periférica mediante el control de una pequeña población de células T circulantes denominadas células T reguladoras (Treg), las cuáles parecen haber migrado del timo durante estadios relativamente tardíos 1,

• El término “células T reguladoras” se refiere a células que activan o suprimen la función de otras células.
• Aparentemente, controlan el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias (lupus, tiroiditis, diabetes tipo I y enfermedad inflamatoria intestinal entre otras) el rechazo de injertos, y pueden jugar un papel crítico en el control del asma y la alergia.

Palabras clave : fenotipo, singénicos, FoxP3, TGF-β, anergia, autóloga, escurfina, Treg, APC, células presentadoras de antígeno, receptor de células T (TCR), Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). Summary Immune regulation is both an important mechanism for maintaining immune system homeostasis and for the establishment of tolerance towards self antigens in order to prevent the development of autoimmune diseases.

• It also plays an important role in maintaining peripheral tolerance by controlling a small population of circulating T cells, called regulatory T cells (Treg), which seems to have migrated from the thymus during relatively late stages 1,
• The term “regulatory T cells” refers to cells that activate or suppress the function of other cells.

Apparently, controlling the development of autoimmune diseases (For instance, lupus, thyroiditis, type I diabetes and inflammatory bowel disease among others), graft rejection and may play a critical role in asthma and allergy. Key words : phenotype, syngeneic, FoxP3, TGF-β, anergy, autologous, escurfina, Treg, antigen presenting cells (APC), T cell receptor (TCR), Mayor Histocompatibility Complex (MHC).

• Introducción A finales de 1960 se descubre la existencia de dos grandes poblaciones de linfocitos, T y B, cada uno de ellos con una función específica.
• A inicios de 1970 con la colaboración de las Universidades de Tokio y Yale, Tomio Tada Chiba, reconoce que las células T no solamente tienen una función ayudadora sino que también pueden modular la respuesta.

Gershon y Kondo 3, notaron que una subpoblación de células T podía deprimir la respuesta inmune y que también mediaba una regulación supresora diferente a la ejecutada por las células T ayudadoras. Esta subpoblación fue llamada inicialmente célula T supresora, la cual se ha venido estudiando extensamente demostrando la existencia de varias subpoblaciones, algunas de ellas antígeno-específicas, otras sin especificidad alguna, otras secretoras de factores supresores y poblaciones con diferentes fenotipos y modos de supresión 4-5,

1. El fenotipo de células T con actividad supresora se ha evaluado en modelos murinos por la expresión de marcadores Lyt-1 (CD5) y Lyt-2 (CD8), con un aumento en la expresión de Lyt-2.
2. Sin embargo la revisión activa de estas células, en la que se involucraron muchos inmunólogos, colapsó abruptamente a mediados de 1980, cuando el escrutinio de los ratones de prueba por técnicas moleculares demostró que no existía el gen I-J, sobre el cual se había asumido codificaba esta misma molécula y la localizaba dentro del complejo genético MCH 6,

Hoy se evalúa este suceso de forma retrospectiva y se concluye que hubo varias fallas en la interpretación del estudio; falla en el uso de marcadores confiables para la diferenciación de células T supresoras de otras subpoblaciones de células T, ambigüedad en las bases moleculares de la supresión inmunológica y dificultad en la preparación de clones de células T supresoras antígeno específicas.

1. Posteriores hallazgos generaron un ambiente favorable para las T supresoras a las cuales se les atribuyó la generación de citoquinas inmunosupresoras o reguladoras.
2. Para 1990 fue muy comprensible que la IL-10 diferenciará a T reguladoras llamadas TH 3 4,
3. Dada la ausencia de evidencia molecular sobre las células T Supresoras, en Japón nace otro concepto sobre las células T reguladoras (Treg).

Yazuaki Nishizuka y Teruyo Sakakura en The Aichi Cancer Research Institute (Nagoya), encontró que en la timectomía neonatal a los 4 días de nacidos podía inducir varias enfermedades autoinmunes. Encontró que la trasferencia de células T inmaduras (timocitos) de animales singénicos no tratados inhibía la autoinmunidad, indicando que los animales normales no solo inducían células T autoreactivas potencialmente patogénicas, sino también inducía células T (CD4+) que suprimían la respuesta inmune 5,

Sakaguchi continuó la investigación y demostró que la población de células T supresoras existía en ratones que expresaban CD4+, CD5 high Pero al avanzar encontró que CD25 era un marcador específico de estas células, a las que llamó células T reguladoras (Treg) 5, Sakaguchi y cols., han demostrado que las fallas en los mecanismos que regulan la tolerancia a lo propio son los directamente responsables del desarrollo de la enfermedad autoinmune y que las poblaciones directamente comprometidas son las subpoblaciones de células T CD4+ que expresan constitutivamente la cadena á del receptor de IL-2 (CD25+) y el factor de trascripción Foxp3.

Fenotipo de células T reguladoras (Treg) Las células Treg presentan marcadores específicos tales como el receptor relacionado con la familia de receptores del TNF α inducido por glucocorticoides (GITR) y el factor de trascripción Foxp3 y muestran elevados niveles de CD11a (LFA-1), CD44, CD54 (ICAM-1) y CD103 en ausencia de aparente estimulación antigénica.

1. Estas células exhiben otros marcadores de superficie como: CD45RB, CTLA-4 (antígeno-4 de linfocitos T citotóxicos), CD122, CD103 (integrina α aEb7), CD134 (OX40) y CD62L (L-selectina).
2. Las células Treg expresan elevados niveles de receptores de quimocinas CCR5 en modelos murinos y su contraparte en el humano, CCR4 y CCR8.

( Figura 1 ). Estas células poseen un receptor T (TCR) muy diverso, lo cual les confiere la capacidad de reconocer un gran número de antígenos y adicionalmente presentar una alta afinidad hacia los antígenos propios. Durante su producción tímica requieren la combinación de fuertes señales antigénicas para la unión del TCR, así como una máxima coestimulación, de tal modo que cuando vayan a migrar a los tejidos periféricos, sean completamente funcionales 7-8, Aproximadamente del 5 al 10% de las células T CD4+ periféricas expresan constitutivamente CD25+. CD25 no parece ser un marcador exclusivo de las células Treg, más bien refleja una absoluta dependencia de la IL-2 para su función y mantenimiento periférico 1, debido a que no proliferan en presencia de antígenos o anticuerpos contra CD3.

En ausencia de la IL-2 exógena, las células TCD25+ estimuladas suprimen la proliferación tanto de las células T CD4+ como de células T CD8+ por una reacción dependiente de secreción de IL-10 y TGF-β. En éste sentido,son células que inhiben la respuesta inmune al modular la actividad de otros tipos celulares, como: linfocitos T CD4+ y CD8+, células presentadoras de antígenos (APCs), macrófagos y células NK 7,

Otros biomarcadores expresados en células T CD4+CD25+. Además de la expresión de CD4+, las células Treg expresan otros biomarcadores identificados como específicos al compararlos con los marcadores expresados en células CD4+CD25-e incluyen: galectina-1, TNF-R2, TGF-βR1, PD1 (muerte celular programada), neurofilina-1.

Ninguno de estos marcadores de superficie celular parece ser responsable de mediar la supresión en células CD4+CD25+. El papel supresor de CTLA-4 en células CD4+CD25+ en individuos con enfermedad autoinmune activa, no ha sido esclarecido. GIRF ha sido reportado como marcador importante en la función de las células T CD4+CD25+, y es diferencialmente expresado en células T CD4+CD25+, pero también se expresa en células T CD4+CD25- activadas 9-10,

Recientemente se descubrieron dos nuevos marcadores en células T reguladoras: FoxP3 11 (factor de transcripción nuclear) y LAG-3 (gen 3 de activación linfocitaria) 12-13, Una característica importante que ha sido evaluada por McHugh en estas células es la acción de los corticoides, haciendo referencia al receptor de la neuropilina-1 como un receptor importante en la angiogénesis y activación de células Treg 10,

Marcadores serológicos y celulares involucrados en los mecanismos supresores de células reguladoras.a. CTLA-4 (Antígeno-4 asociado al Linfocito T Citotóxico): es una molécula expresada en la superficie de la mayoría de los linfocitos T activados. Su función es regular la homeostasis y la tolerancia periférica inmunológica inhibiendo la activación de los linfocitos T.

Dos mecanismos han sido postulados para mediar la inhibición por CTLA-4 de la respuesta de los linfocitos T: Señalización negativa y antagonismo competitivo de la vía de coestimulación mediada por CD28/B7. Las diferentes moléculas que participan en la activación e inactivación de los linfocitos T han sido analizadas con el objetivo de diseñar estrategias terapéuticas de tolerancia inmunológica 14,b.

IL-2 (interleucina 2): es una proteína de bajo peso molecular secretada principalmente por células T, con alta actividad proliferativa, con acción autocrinaparacrina. compuesta por 133 aminoácidos y de peso 15,4 kda. Actúa como factor de crecimiento de los linfocitos T, induce todos los tipos de subpoblaciones de linfocitos y activa la proliferación de linfocitos B.

Su gen se localiza en el cromosoma 4, La IL-2 es fundamental para los linfocitos Th2 y para la proliferación y diferenciación de las células Treg, cuyo receptor conocido como CD25, se puede encontrar tanto en las células T efectoras, como en las células Treg de memoria.

La IL-2 también interviene en la reacción inflamatoria estimulando la síntesis de interferón, induce la liberación de IL-1, TNF-alfa y TNF-Beta. IL-2 es necesario para el establecimiento de la memoria inmunitaria celular, así como para el reconocimiento de autoantígenos y antígenos foráneos 14,c. IL-10 (interleucina-10): esta proteína es producida en concentraciones relativamente altas por células Treg También conocida como factor de inhibición de la síntesis de citocinas (CSIF sus siglas en inglés), es una citocina con propiedades antiinflamatorias capaz de inhibir la síntesis de citocinas proinflamatorias por los linfocitos T y los macrófagos.

Ha sido demostrada su presencia en las placas ateroscleróticas humanas, observándose en estudios experimentales que niveles bajos de IL-10 favorecen el desarrollo de lesiones ateroscleróticas más extensas y morfológicamente más inestables 14, No siempre es necesario el estimulo de IL-10 para que las células Treg sean activadas, ya que para ello fueron clasificadas en células Treg naturales y Treg inducibles, de acuerdo al estimulo desencadenante de su activación.

1. Las células T naturales representan aproximadamente del 5 al 10% de la población celular total de LT CD4+ y son seleccionados como linfocitos T sencillos positivos 15,
2. Los efectos supresores de las células Treg son dados por el contacto célula-célula en un proceso dependiente de la señalización del CTLA-4 o por citocinas tales como el TGF-β 8,2,

Este efecto supresor de las células TCD25+ puede ser bloqueado por la presencia de IL-6, producida a menudo por las células dendríticas que han sido activadas por el receptor tipo Toll tipo 4 (TLR-4) 2, La IL-10 es una citocina fundamental asociada con la generación de respuestas inflamatorias fuertes (Th1), capaces de eliminar ciertos agentes patógenos, previniendo así inmunopatología y mortalidad.

• Pero también puede suprimir reacciones Th1 protectoras, produciendo infecciones crónicas.
• La IL-10 puede ser producida por linfocitos T reguladores CD4+CD25+FoxP3, así como también por otros tipos de células, incluyendo linfocitos Th2, linfocitos B y células presentadoras de antígeno.
• ¿Pero cual es la célula productora de IL-10 durante las respuestas vigorosas Th1? Sacks y colaboradores usando un modelo de infección crónica con Leishmania major, el cual está asociado con una respuesta sostenida tipo Th1 en presencia de un aumento de IL-10, demostraron que la IL-10 era producida por células de la inmunidad innata, linfocitos Treg CD4+CD25+ FOXP3+ presentes en la dermis de ratones infectados con L.major 16,

Para identificar la fuente celular de IL-10 en este modelo, los investigadores reconstituyeron ratones deficientes en el gen Rag (gen activador de recombinación1) denominados Rag-/- o ratones deficientes en Rag e incapaces de producir IL-10 denominados Rag-/-,IL-10-/-con células provenientes de ratones de IL10 -/- o ratones normales, restringiendo de esta manera la fuente de IL-10 a linfocitos T o células no T.

Ellos demostraron que a pesar que la principal fuente de IL-10 en esta enfermedad eran las células de la inmunidad innata, la sola producción de IL-10 por linfocitos T-antígeno específicos era suficiente para suprimir la inmunidad protectora frente a L.major Sorprendentemente, estos linfocitos T CD4 eran CD25- y FOXP3- y la mayoría producían IFN-gamma 17,

En paralelo con estos resultados, Anderson y cols, demostraron que la fuente celular principal de IL-10 en la infección con T.gondii eran los linfocitos T CD4+CD25-FOXP3- productores de IFN-gamma 17, La caracterización adicional de estas células productoras de IL-10 demostró que expresaban el factor de transcripción T-bet asociado con Th1, indicando que estas células provienen de los mismos precursores de linfocitos Th1 clásicos.

1. Los investigadores también demostraron que estas células producen IL-10 después de ser activadas por lo que no son un fenotipo estable, mientras que la producción de IFN-gamma no es afectada por el estado de activación de la célula 17,
2. Ambos estudios demostraron que los linfocitos Th1 CD4+CD25-FOXP3-T-bet+ productores de IFN-gamma son la fuente crucial de la IL-10 reguladora.

Los investigadores han sugerido que la producción de IL-10 por linfocitos Th1 puede ser un mecanismo de control de retroalimentación para limitar el daño al huésped causado por la respuesta fuerte Th1 mientras se mantiene la respuesta efectora 18,d.

• TGF-β pertenece a una superfamilia de factores de crecimiento que incluye tres isoformas 7, 8,19,
• Es una proteína homodimérica, producida por una gran variedad de células, como plaquetas, células endoteliales, linfocitos y macrófagos.
• Se sintetiza como un precursor inactivo, que debe ser escindido proteolíticamente para generar la proteína activa, se une a dos receptores celulares (tipo I y II) con actividad serina-treonina kinasa, y desencadena la fosforilación de factores citoplásmicos denominados Smads, de los que existen diferentes formas 19,20,

Los Smads fosforilados se unen a Smad-4 para formar heterodímeros que entran en el núcleo y se asocian a otras proteínas de unión a ADN para activar o inhibir la transcripción de genes específicos. TGF-β tiene actividad pleiotrópica, a veces opuesta en función del tipo de tejido afectado y el tipo de daño 14,

• En la mayoría de las células epiteliales, TGF-β es un inhibidor del crecimiento, ya que promueve la expresión de inhibidores del ciclo celular de las familias Cip/Kip e INK4/ARF.
• En cuanto a las células del mesénquima, el efecto de TGF-β depende del entorno, pero puede promover la invasión y la metástasis durante el crecimiento de un tumor.

A menudo, durante el desarrollo de un tumor se pierde TGF-β, lo que proporciona una ventaja adaptativa a las células tumorales 14, TGF-β tiene una fuerte acción antiinflamatoria, pero puede amplificar algunas funciones inmunes. Los ratones knock-out para TGF-β1 presentan defectos en los linfocitos T reguladores, lo que genera una inflamación extensa con abundante proliferación de linfocitos T y diferenciación de CD4+ en linfocitos “helper” Th1 y Th2 14,

1. Maduración intratímica El repertorio de células Treg se forma en el timo por un proceso de selección positiva y negativa, la avidez determina el destino de las células T.
2. A una avidez baja las células reciben la señal necesaria para su sobrevivencia.
3. A una señal alta las células potencialmente autorreactivas son eliminadas y son seleccionadas negativamente (mueren por apoptosis) caracterizándose por tener una alta afinidad por el CMH clase II, lo cual predispone un alto de riesgo de generar reacciones autoinmunitarias.

Las células que mantienen una avidez intermedia son FoxP3 – y se diferencian en células efectoras convencionales (Th0) Figura 2, Las células Treg inician su función efectora en el momento en que la célula presentadora de antígeno (CPA), se une al linfocito T regulador mediante la expresión de CD80 (B7 1), CD86 (B7 2) y CTLA-4, CD28, respectivamente. Después del contacto, los linfocitos Treg sintetizan el gen Foxp3, el cual compite con el factor nuclear de células T activadas (NFAT) en la porción 5′, en la región promotora de genes que codifican para la IL-2, IL-4, TNF α y GM-CSF, conllevando a la inhibición de la activación de la cascada inflamatoria asociada al reclutamiento y proliferación de los linfocitos Th 14,

El timo produce la mayoría de las células Treg CD4+CD25+, así como de otras subpoblaciones de célula T, distintas del linaje de células Treg presentes en la circulación. Los timocitos Treg CD4+CD25+ son fenotípicamente similares a las células Treg presentes en los compartimentos periféricos con un equivalente funcional de anergia y de acción supresora demostrado en ensayos “invitro”.

Los timocitos CD4+CD25+, expresan marcadores de superficie clásicos como: CTLA-4 (antígeno 4 asociado a células T citotóxicas, GITR (proteína asociada al receptor de TNF inducida por glucocorticoides) 9, La depleción de timocitos CD4+CD25+ inducen enfermedad autoinmune en modelos murinos, se sugiere que el timo normal continuamente está produciendo tanto linfocitos T CD4+CD25-efectores como células Treg CD4+CD25+ 9,10,

Durante la maduración de las células T en el timo, las células T expresan un amplio repertorio de receptores (TCR) constituidos por cadenas α β o γδ las que se combinan de forma aleatoria, pero solamente las células T que expresan un TCR, que reconocen con moderada afinidad los péptidos propios, maduran completamente para ubicarse en los órganos linfoides secundarios.

Uno de los fenotipos de células T que posiblemente escapa de la selección negativa dentro del timo, son las células T reguladoras CD4+CD25+; sin embargo, son varias las subpoblaciones de células T involucradas en los mecanismos de regulación. Para algunos investigadores las células Treg salen del timo a la circulación como células T naive, con un fenotipo CD45RA+ GIRF(-); de hecho estas células son capaces de suprimir la proliferación de células efectoras activadas policlonalmente, que pierden la capacidad para reaccionar o suprimir respuestas contra autoantígenos 9,

Células T CD4+ productoras de factores solubles TGFβ-1 (Th3), capaces de inhibir el desarrollo de algunas enfermedades autoinmunes. Células Treg CD4+ tipo 1 (Tr1), productoras de altos niveles de IL-10 que inhiben respuesta de células Th1. Células CD8+CD28-con actividad supresora, células T asesinas naturales cuya actividad depende del contacto fas/fasL (NKT). Células T γδ, con una importante actividad reguladora. Células Treg CD4+, caracterizadas por una alta expresión de CD25+ (receptor de IL-2 cadena á) llamados Treg CD4+CD25+, que se encuentran tanto en timo como en sangre periférica y están involucradas en los mecanismos activos de tolerancia periférica de células T autorreactivas, las que han escapado de la selección tímica 21,22,23, Células dendríticas tolerogénicas estimuladas con Galectina-1 son capaces de actuar como ‘proyectiles silenciadores’ cuando son administradas terapéuticamente.

Basados en los extensos datos obtenidos de modelos murinos, se han propuesto dos subpoblaciones que difieren en términos de especificidad y mecanismos efectores: las células reguladoras naturales llamadas Treg CD4+CD25+, también llamadas Treg Profesionales, que se desarrollan en el timo, y son el resultado de la maduración de células T específicas de antígeno.

Una característica importante es que son de larga vida, especializadas en la prevención de reacciones autoinmunes. Las células Treg naturales, por su parte, se desarrollan en el timo durante los estados tempranos de desarrollo fetal. La segunda subpoblación denominada células T reguladoras inducibles o adaptativas (Tr1, Th3 y otras células,) se desarrollan como consecuencia de la activación de células T maduras bajo condiciones particulares de exposición subóptima de antígenos o coestimulación 24 ‘ 25,

· Células T reguladoras naturales (nTreg) Una de las subpoblaciones de células Treg que ha sido ampliamente estudiada, es el de las células T reguladoras naturales (nTreg) que se caracteriza por presentar algunas moléculas de superficie, entre las que se encuentran CD4+ CD25+ Foxp3+.

Las células nTreg, adquieren su capacidad reguladora intratímicamente y representan del 1 al 10% del total de células T CD4+. En los compartimentos linfoides, los linfocitos Treg presentan TCRs que no tienen afinidad por el reconocimiento de péptidos propios y se autorregulan con el fin de prevenir la autoinmunidad 11,12,

Los nTreg presentan cierta similitud con los linfocitos T de memoria y su repertorio TCR es tan diverso como el de cualquier otra célula T 26 ; no obstante, los nTreg son anérgicos in vitro en presencia de estímulos convencionales de linfocitos T como el anti-CD3 soluble o unido a placa.

Esta anergia puede contrarrestarse por medio de la adición de citoquinas como IL-15, IL-18 e IL-2, las que anulan las propiedades supresoras de los nTreg 27, 11, 12, Sin embargo, in vivo los nTreg sufren una expansión clonal tras exposición a antígenos, manteniendo sus propiedades supresoras; su papel esencial en la tolerancia y en la regulación inmune ha sido ilustrado por diferentes hallazgos de mutaciones en el gen Foxp3, desencadenando autoinmunidad y enfermedades alérgicas 28,12,

Las células nTreg son anérgicas para inducir la expresión de TCRs polimórficos con alta afinidad antigénica y producción de citoquinas in vitro; por tanto no son patogénicas, no obstante su aparente alta reactividad a antígenos propios 29, Las células nTreg pueden expandirse activamente y mediar la supresión antígeno especifica in vivo.

1. La eliminación o anulación funcional de las células nTreg de sangre periférica en modelos animales, lleva al desarrollo espontáneo de enfermedades autoinmunes.
2. Además, la depleción de nTreg provoca efectiva inmunidad a tumores, aumentando la respuesta inmune a bacterias, hongos, protozoos, nematodos y virus; el disparo de la respuesta alérgica a agentes ambientales y la ruptura de la tolerancia materno fetal durante el embarazo.

Es así como las células nTreg FoxP3+, no solamente regulan la respuesta autoinmune sino que además suprimen una variedad de respuestas patológicas inflamatorias en un amplio espectro de antígenos no propias 30, · Treg inducibles Son inducidas en la sangre periférica por la conversión de células T inmaduras CD4+ CD25- en presencia de un microambiente particular.

• Generadas por estimulación antigénica bajo condiciones especiales en la periferia, las células Treg inducibles, denominadas también células reguladoras adaptativas, expresan el CD25 durante el curso de una respuesta inmunológica normal, pero de manera variable.
• Esta subpoblación celular incluye dos subconjuntos similares, estas son las células Th3 y Tr1, las cuales difieren en la secreción del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) e IL-10, respectivamente.

A diferencia de los clones celulares Tr1, las células TCD4+CD25+ inducibles expresan significativamente altos niveles de CD25, no proliferan en respuesta a citocinas y, más importante aún, no producen IL-10 2, Las células Tregs inducibles han demostrado desarrollarse durante la inducción de la tolerancia oral a un alérgeno y podrían jugar un papel importante en la inducción de la tolerancia durante la inmunoterapia, sin embargo, su fenotipo es mucho menos estable que el de las células Tregs.

1. Naturales 1,
2. Las células T reguladoras CD4+ inducidas (iTreg) controlan la respuesta mediada por células T ambas subpoblaciones, las células Treg naturales (nTreg) y células Treg inducidas (iTreg) regulan negativamente la función de las células T efectoras activadas en muchos escenarios inmunológicos ( Figura 3 ).

De este modo, los mecanismos de supresión para las células Tregs inducidas se regulan principalmente a través de la secreción de citocinas tales como la IL-10 y el TGF-β 7,19, · Células Trl En cuanto a las células Tr1, éstas tienen una baja capacidad proliferativa y producen altos niveles de IL-10, bajos niveles de IL-2 y no producen IL-4. Estas células antígeno-específicas suprimen la proliferación de las células TCD4+ en respuesta al antígeno, y previenen la inducción de colitis experimental en ratones con SCID (inmunodeficiencia combinada severa).

Adicionalmente, disminuyen la expresión de moléculas co-estimuladoras y la producción de citocinas pro-inflamatorias por las células presentadoras de antígenos (APC), pero para ello requieren ser activadas a través de su TCR para ejercer dicha función supresora 31, Éstas células son abundantes particularmente en el tracto gastrointestinal, en donde cumplen un papel importante al disminuir la regulación de la respuesta inflamatoria desencadenada por la flora comensal 1,

· Células Th3 Estas son células T CD4+ CD25+ inducidas por antígenos orales en los nódulos linfáticos mesentéricos, las cuáles fabrican TGF-β y cantidades variables de IL-4 e IL-10. Actúan primordialmente sobre las células T efectoras y suprimen el desarrollo de encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), lo cual destaca su capacidad para inhibir los efectos patogénico de células T autorreactivas 8, 2,

1. · Células CD8 supresoras Estas células actúan primordialmente sobre las células presentadoras de antígenos (CPA).
2. Asimismo, se cree que inducen la aparición de células presentadoras reguladoras CD186 8,
3. Células TNK reguladoras (TNK Reg) Las células TNK, constituyen un sublinaje de células T con propiedades únicas tales como: reactividad hacia antígenos lipídicos presentados a través de la molécula CD1d, expresión de una cadena invariante del TCR y requerimientos diferentes para la selección tímica a las células T convencionales.

Estas células expresan moléculas coestimulatorias como CD40L y producen citocinas como el IFN- γ y la IL-12, la cuáles conllevan a la activación de células dendríticas y al direccionamiento de las respuestas hacia un patrón de tipo Th1. Sin embargo, las células T NK también pueden producir citocinas de tipo Th2 como la IL-4, IL-10 e IL-13 después de la estimulación, por lo cual serían capaces de modular diferentes respuestas inmunológicas y procesos patogénicos tales como el asma, especialmente a través de la inducción de la activación de células dendríticas con propiedades reguladoras y productoras de IL-10, la cual es esencial para la generación de células T CD4 reguladoras 7,

1. Las células T NK reguladoras han mostrado ejercer una actividad reguladora fuerte en enfermedades autoinmunitarias tales como la diabetes mellitus y la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) y dependen básicamente de la IL-15 para su supervivencia 2,
2. Las células TNK Reg reconocen compuestos de 2-galactosilceramida que son presentados por moléculas CD1b o CD1d y pueden activarse generando citocinas típicas de la respuesta Th1, o secretar IL-10, llevando a cabo de este modo su papel regulador 8,

Células dendríticas tolerogénicas No son células T, producen la enzima indolamina-2,3 dioxigenasa (IDO), la cuál es responsable de la degradación del triptófano que es a su vez un aminoácido esencial para los microorganismos patógenos. En el tracto respiratorio, las células dendríticas forman una densa red dentro de y debajo de la submucosa en donde se especializan en la captura de alérgenos y partículas inhaladas 20,

1. Las células dendríticas del tracto respiratorio juegan un papel importante en la activación y reclutamiento tempranos de las células Th2 hacia las vías aéreas.
2. Estas células son capaces de capturar alérgenos inhalados y transportarlos rápidamente hacia los nódulos linfáticos regionales para poder llevar a cabo la presentación antigénica a los linfocitos T.

Dicha migración es modulada principalmente por la expresión de receptores de quimiocina sobre su superficie. Después de la exposición al alérgeno, las células dendríticas expresan altos niveles de MHC clase II y CD11c. Una vez en los nódulos linfáticos regionales, las células dendríticas estimulan a las células T nativas, dando lugar así, al inicio de la respuesta inflamatoria por la inducción de la activación de los linfocitos Th1 y Th2, los cuáles se activan dependiendo del antígeno desencadenante de la respuesta 20,

En cuanto a su mecanismo de acción asociado a neoplasias, en el momento en que es necesario silenciar la respuesta inmunológica, la galectina-1 (una proteína que se une a cadenas de azúcares presentes en ciertas células del sistema inmune y que es producida por células cancerosas para neutralizar los linfocitos T activados destinados a destruirlas) incrementa sus niveles y en éste sentido, las células dendríticas (normalmente involucradas en iniciar y amplificar la respuesta inmune activando linfocitos T) exponen azúcares específicos y se tornan células dendríticas capaces de silenciar y frenar la respuesta inflamatoria.

Estas células adquieren el nombre de “células dendríticas tolerogénicas” (ya que son capaces de generar tolerancia). Una vez que este fenómeno sucede se desencadena una cascada de eventos moleculares que determinan el silenciamiento de la respuesta inmunológica.

La segunda etapa de este circuito involucra la liberación de IL-27 por parte de estas células dendríticas tolerogénicas, las cuáles son capaces de convertir células T activadas en “células T regulatorias” productoras de IL-10, la cual puede finalmente suprimir la respuesta inflamatoria en diversos escenarios, como enfermedades autoinmunes (ej.

Esclerosis múltiple, artritis reumatoidea), infecciones y tumores). De este modo, las células dendríticas tolerogénicas estimuladas con Galectina-1 son capaces de actuar como ‘ proyectiles silenciadores ‘ cuando son administradas terapéuticamente 32,

• Mecanismo de acción de células T reguladoras El mecanismo preciso por el que las células Treg ejercen supresión se desconoce, se piensa que se requiere contacto célula-célula, aunque hay algunos estudios que muestran un aumento en la actividad de las células Treg inducida por citoquinas.
• La actividad reguladora también puede ser inducida en los linfocitos T vírgenes por numerosos factores ambientales y los ejemplos más comunes de estas células T reguladoras inducidas (iTregs), son las células CD4+ Tr1 y Th3.

Al contrario de los linfocitos Treg CD4+CD25+ derivados del timo, la mayoría de los iTreg, median la supresión, principalmente por medio de la secreción de citocinas 26, Las células Treg han surgido como un bastión importante en la inmunopatología de las enfermedades autoinmunes como en el Lupus Eritematoso Sistémico (LES).

Los trabajos de Grossman et al. (2004) 33, han demostrado que las células Treg adaptativas humanas con un fenotipo similar al de las células NK reguladoras, expresan cantidades importantes de granzima B y desarrollan una actividad lítica dependiente de perforinas. Han demostrado además, que las células nTreg CD4+CD25+ naturales activadas expresan granzima A con niveles bajos de granzima B.

Estas dos subpoblaciones de T reguladoras ejercen una actividad citolítica sobre células autólogas, incluyendo células CD4+CD8+ y CD14+ (dendríticas maduras e inmaduras); esta citotoxicidad es dependiente de la unión con CD18, pero es independiente de Fas/FasL.

Hay varios mecanismos que explican la actividad citotóxica de algunas subpoblaciones de Treg, los defectos en la actividad reguladora en estas subpoblaciones está asociado con varias patologías que incluyen: Linfohistocitosis, Síndrome de Grincellis y enfermedad proliferativa ligada al cromosoma X 34,

Aunque las células T CD4+ expresan perforinas y granzimas, la importancia funcional de la exocitosis de los gránulos no es clara 33, Las células T CD4+ con actividad reguladora, generalmente han sido clasificadas en dos subtipos: naturales y adaptativas basados en su ontogenia y modo de acción 35,

1. · FoxP3, un regulador crítico en el desarrollo y función de los linfocitos Treg Es un gen que se encarga del desarrollo y funcionamiento de las células Treg y, asimismo, es utilizado como un marcador para la subpoblación de estas células.
2. La expresión de Foxp3 es típica de células CD4+CD25+ y se correlaciona con la actividad supresora de estas células.

Foxp3, a pesar de ser un marcador distintivo de las células Tregs, puede ser también expresado por células T efectoras después de su activación 7,19,36, El gen está ubicado en el cromosoma X, en donde codifica para la proteína escurfina. En cuanto a la estructura del Foxp3, éste consta de un dominio N- terminal que media la activación y la represión de la transcripción, dedos de Zinc y dominios de cremallera de leucina que median la homo y hetero-oligomerización del Foxp3 con ciertas miembros de su misma familia, y un dominio carboxiterminal que media su anclaje a elementos de respuesta específicos del ADN.

Foxp3 también contiene residuos que contribuyen a la asociación física del Foxp3 con otros elementos de transcripción, incluyendo el factor nuclear de células T activadas (NFAT) y Runx1/ AMI1, los cuáles hacen parte del mecanismo de transcripción y de las funciones supresoras de las células Tregs 20,

La deficiencia del Foxp3 da origen a diferentes síndromes autoinmunes como: enteropatía ligada al cromosoma X (IPEX), poliendocrinopatías, entre otras 8, Los hallazgos del síndrome IPEX están determinados por una desregulación inmunológica. Esta enfermedad se presenta típicamente durante la infancia y se asocia a enteropatía, endocrinopatía autoinmunitaria, citopenia y dermatitis.

1. La endocrinopatía autoinmunitaria se caracteriza por el comienzo temprano de diabetes mellitus tipo I, frecuente durante el primer año de vida.
2. El hiper o hipotiroidismo resultante es también bastante común.
3. Varias de las desregulaciones alérgicas en el síndrome IPEX resultan de la presencia de precursores de células Tregs que secretan grandes cantidades de citocinas de tipo Th2, especialmente de IL-4, lo cual conlleva a pensar que la alergia a las comidas es una manifestación de la deficiencia de las células Treg inducibles.

En éste sentido, la deficiencia de Foxp3 en los precursores de las células Treg conlleva a que éstas pierdan su función como células supresoras. Asimismo, dicha deficiencia acarrea un aumento en la tasa de apoptosis en células Treg, debida a una falta de respuesta de ciertos factores de crecimiento como IL-2 37,

• Según ciertas investigaciones, la presencia en un nivel alto así como la expresión persistente de Foxp3, son importantes para el mantenimiento de la función supresora.
• Por otro lado, la expresión de la molécula CD127 está inversamente correlacionada con la de Foxp3, de modo que, hasta el momento, las células Tregs se conocen por ser CD4+CD25 con altos niveles de Foxp3 y bajos de CD127 36,

Estudios recientes revelan la existencia de una pequeña población de células T CD4+CD25- (1-2% de células T CD4+) que expresan niveles intermedios de mRNA FoxP3 y también desarrollan actividad de Treg La relevancia de estas células en la homeostasis y su importancia en la ontogenia no es conocida 28, 38,

La naturaleza precisa de la señal tímica requerida para el desarrollo de los Treg no es clara, pero algunos conceptos empiezan a emerger, como el de que la población funcionalmente madura de Treg surge en el timo y que las primeras células FoxP3+ son detectadas en estado de timocito sencillo positivo CD4+, Figura 4,

Evidencias sugieren que la señal desarrollada por células Treg requieren de una única interacción entre el receptor TCR y células del estroma tímico que presentan péptidos asociados a la molécula CMH de clase II 39, Células Treg activadas por microorgccanismos y su papel en la autoinmunidad Mientras que algunos agentes infecciosos se han relacionado con la aparición de la enfermedad autoinmune, también hay evidencia de que ciertos agentes infecciosos podrían inhibir la patología autoinmune 40,41,

Los estudios iniciales sobre autoinmunidad resaltaron el papel de los agentes infecciosos en el desarrollo de la enfermedad autoinmune, a través del mimetismo molecular y de la sobre activación de las células T 42, Por ejemplo las reacciones cruzadas entre los antígenos del estreptococo del grupo A y el músculo cardiaco han mostrado ser las responsables de el desarrollo de la enfermedad cardiaca autoinmune 43,

La infección directa de un tejido que conduce a la destrucción y a la liberación de autoantígenos podría ser la explicación en el inicio de la respuesta autoinmune. Un ejemplo de este mecanismo es lo observado por el virus de la rubeola en la infección de las células beta del páncreas y su asociación con la aparición de la diabetes melitus tipo 1 en modelos animales 44,

Sin embargo los estudios recientes muestran algunos ejemplos de procesos infecciones en los que se ha impedido el inicio de la enfermedad autoinmune 45,41, Las infecciones bacterianas generan la activación principalmente de macrófagos, células B reguladoras y células T reguladoras, lo cual conlleva la producción de citocinas inmunosupresoras tales como la IL-10 y el TGF-β por parte de los macrófagos y células T reguladoras inducidas; en cuanto a las células B reguladoras, éstas van a generar IL-10 y TGF-β1.

La producción de estas citoquinas inhibe directamente el desarrollo de respuestas inflamatorias ( figura 5 ) Hay que tener en cuenta que el número de células Treg puede verse incrementado por la presencia de infecciones 8, Las infecciones bacterianas y virales generan la activación de las células TNKreg, las cuales ejercen varias funciones relacionadas con la inhibición de las respuestas autoinmunitarias, la lisis de las células infectadas y la activación de macrófagos, entre otras; cuando no se llevan a cabo estas funciones adecuadamente, se produce la autoinmunidad.

Las células TNK Reg reconocen compuestos de 2-galactosilceramida que son presentados por moléculas CD1b o CD1d y pueden activarse generando citocinas típicas de la respuesta Th1, o secretar IL-10, llevando a cabo de este modo su papel regulador 8, Supresión por citoquinas por parte de células T CD4+CD25+ naturales (nTreg) Como se mencionó anteriormente varios tipos de subpoblaciones de células Treg se han identificado presentando diversos fenotipos específicos, algunas de estas poblaciones liberan patrones de citoquinas específicas.

Una vez son activadas,realizan regulación cruzada sobre Th1 y sobre Th2, regulan la producción de IL-10 en células Tr1 e inducen liberación de TGFβ (factor transformante de crecimiento beta) en células Th3 ( figura 6 ). Dentro de las señales requeridas por parte de las células Treg para inducir supresión se necesita el estímulo sobre TCR (receptor de la célula T) con la consecuente liberación de IL-2. Implicación de los linfocitos Treg en la fisiopatología del Lupus Eritematoso Sistémico (LES). El lupus es un desorden multisistémico que se caracteriza por síntesis de autoanticuerpos que inducen la formación de complejos inmunes circulantes los cuales se localizan en varios órganos causando daño tisular importante.

El concepto de que las células T median la supresión de la autoinmunidad y regulan la respuesta inmune fue descrito hace 40 años, a mediados de los años 90 cuando Sakaguchi demostró que las subpoblaciones de linfocitos T expresaban altos niveles de receptores para IL-2 cadena α (CD25+), y eran capaces de prevenir el desarrollo de enfermedades autoinmunes sistémicas en ratones timectomizados.

Son muchos los estudios que analizan el fenotipo de células Treg y su importancia en el desencadenamiento del lupus Eritematoso sistémico, pero ninguno se centra en los mecanismos involucrados en las vías de señalización mediados por la proteína zeta (ζ) 48,

• El concepto de que los Treg juegan un papel relevante en la prevención de los desordenes autoinmunes ha sido ampliamente soportado.
• El LES representa el prototipo clásico de la enfermedad autoinmune sistémica en el que la perdida de la tolerancia a antígenos propios conduce a la activación y expansión de linfocitos autorreactivos, producción descontrolada de muchos autoan-ticuerpos y liberación de mediadores inflamatorios que finalmente dañan muchos órganos 49,

Se asume que la alteración de la respuesta inmune, en este desorden multisistémico se debe a la pérdida de la tolerancia, sin embargo los mecanismos de tolerancia central parecen no estar afectados en los modelos animales que desarrollan lupus, no obstante se piensa que la ruptura de la tolerancia es un evento esencialmente de la periferia.

• En este contexto la hipótesis de un defecto significativo en el número y en la función de células T reguladoras cobra relevancia.
• El modelo hipotético de que las células T reg se encuentran disminuidas en número y en funcionalidad supone una atractiva estrategia terapéutica, ya que podría ofrecer nuevas formas para el tratamiento de esta devastadora enfermedad 50,

Los estudios anteriores se centraron en la caracterización fenotípica de las células T circulantes con un limitado aporte debido a las dificultades al no poder diferenciar bien esta subpoblación de Treg, además los resultados no eran consistentes en parte porque las investigaciones se llevaron a cabo en diferentes fases de la enfermedad y con tratamientos que involucraban diferentes inmunosupresores.

1. Los recientes trabajos de askenasy y kaminitz, han permitido demostrar una mayor actividad supresora en linfocitos Treg con una mayor expresión de CD25+ en pacientes con LES 49,
2. Con el fin de distinguir con más precisión entre células Treg y células T activadas, se han realizado estudios de evaluación de expresión de ARNm Foxp3 en linfocitos CD4 + CD25 + de pacientes con LES.

La disponibilidad de nuevas herramientas para la detección de Foxp3 por citometría de flujo ha mejorado la fiabilidad de los datos. Es evidente que en el análisis de los diferentes estudios de células CD4+CD25, no arrojen datos concluyentes debido a la extrema heterogeneidad de este subgrupo de células T.

sin embargo los estudios de Suarez Han permitido demostrar que hay un número reducido de células CD4 + CD25 high circulantes en pacientes con Lupus 51, Los análisis de los resultados sobre la expresión de Foxp3 en células T CD4+ de pacientes con LES es más compleja, ya que la evaluación de su expresión se ha llevado a cabo con métodos diferentes y se ha analizado dentro de subgrupos de células diferentes.

Es de gran interés la observación de que la expresión de Foxp3, tiende a reducirse en células T CD4+ que aumentan la expresión de CD25+ en pacientes con LES y un aumento en la expresión de FoxP3+ en el subgrupo de células T que carecen de CD25 en superficie.

1. Los estudios recientes en células de pacientes con LES muestran un fenotipo T CD4+, CD25-/low circulación Foxp3 + +, que podrían ser consideradas células Treg 52,
2. Bases patogénicas de LES pueden resultar también por un desequilibrio entre las células T efectoras y reguladoras, y no sólo por un defecto en las células Treg Existe alguna evidencia de que la función supresora alterada es demostrable cuando las células Treg son co-cultivadas con células T efectoras autólogas, pero no con las células T efectoras de donantes sanos, lo que sugiere una posible resistencia de las células T efectoras a la inhibición de Treg 50,53,54,

Es concebible que existen muchas discrepancias acerca de los hallazgos de células Treg en el desarrollo del LES, es posible que su actividad pueda depender de variables como: las diferentes fases de actividad de la enfermedad y tratamientos inmunosupresores que pueden afectar a la viabilidad y función de las células T.

• En este contexto, la terapia con corticosteroides suele ser capaz de aumentar la circulación de subpoblaciónes de células con el fenotipo de las células Treg 55,56,
• Estos resultados están de acuerdo con la observación general de que en la fase activa de la enfermedad se presenta un numero reducido y / o un defecto en el funcionamiento de las células Treg El funcionamiento defectuoso parece estar asociado con las fases activas de la enfermedad, un fenotipo y función similar a los controles es el hallazgo más frecuente en células Treg de pacientes con LES inactivo 55,56,

En conclusión, los datos disponibles parecen indicar que la molécula CD25 no es un marcador de superficie suficiente para distinguir las células Treg en LES. A pesar de que el factor de transcripción Foxp3 es actualmente el marcador más específico de las células CD4+ Treg, se hace necesaria la presencia de otros marcadores de superficie para identificar células T reg.

Uno de los marcadores utilizados actualmente es el receptor GITR identificado en células Treg de ratones y de seres humanos.GITR es una glicoproteína transmembrana de tipo I, clonada en 1997 en ratones y en seres humanos 57,58, GITR se une y activa varias proteínas asociadas al receptor de TNF α (TNF α R),como TRAF el cual posee un dominio de muerte que contienen proteínas de modulación de la familia de las caspasas como Bcl-2.La activación fisiológica y farmacológica de receptores GITR exacerba el desarrollo de enfermedades autoinmunes e inflamatorias 57,58,

Sin embargo, la inhibición de la actividad supresora de células Treg es transitoria. Por otra parte, GITR-coactiva las células Treg inhibiendo la proliferación e induciendo un estado anérgico. En particular, la activación de GITR aumenta la actividad de las células T, tanto a través de la coestimulación de células T efectoras y la inhibición de la actividad de regulación Tcell, incluyendo las células T reguladoras 59,

1. Sin embargo, la inhibición de la actividad supresora de células Treg es transitoria.
2. Aún no está claro si GITR es un marcador de las células Treg humanas, pues se ha demostrado, que sólo el 5% de los T CD4 + CD25 + son positivos para GITR.
3. Hay pocos datos publicados sobre la expresión y función GITR en las células T 59,

Manejo de las células Treg como tratamiento en enfermedades autoinmunitarias y cáncer La manipulación de las células Treg es una estrategia atractiva para la inmunoterapia, tal y como ha sido sugerido por la transferencia adoptiva de células Treg en el tratamiento experimental de enfermedades autoinmunitarias.

Estrategias de tratamiento similares están empezando a ser desarrolladas en humanos, en quienes se tiene previsto que la terapia celular con células Treg antígeno específicas podría conllevar al desarrollo a largo plazo de la modulación inmune sin conllevar a problemas asociados a la inmunosupresión o a la toxicidad sistémica 37,

En cuanto al cáncer, y de acuerdo a la evidencia arrojada, las células Treg ejercen un papel crítico en los circuitos regulatorios inmunes al atenuar la inmunidad antitumoral. En éste sentido, para mejorar el pronóstico de los pacientes con neoplasias, se hace necesario el manejo de compuestos como la ciclofosfamida, la cual antagoniza la función de las células Treg.

1. Por otro lado, estudios adicionales han demostrado que el empleo de anticuerpos que bloqueen al CTLA-4, ha establecido actualmente la habilidad de este esquema de efectuar la sustancial destrucción del tumor 37,
2. Agradecimientos A Paola Santamaría estudiante de quinto semestre de medicina de la Universidad Colegio mayor de Nuestra señora del Rosario por su activa participación en la revisión del tema y su valiosa colaboración en la elaboración del escrito.

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¿Que atraen los linfocitos T?

Cómo reconocen los linfocitos T a los antígenos – Los linfocitos T forman parte del sistema de vigilancia inmunitaria y se desplazan por el torrente sanguíneo y por el sistema linfático. Cuando llegan a un ganglio linfático o a otro órgano linfático secundario, buscan sustancias extrañas (antígenos) en el organismo.

Sin embargo, antes de que un linfocito T pueda reconocer a un antígeno y reaccionar ante él, este debe haber sido procesado y presentado al linfocito T por parte de otro glóbulo blanco, denominado célula presentadora de antígenos. Las células presentadoras de antígenos consisten en células dendríticas (las más eficaces), macrófagos y linfocitos B.

Los glóbulos blancos (leucocitos) se activan cuando detectan a los invasores. Por ejemplo, cuando la célula presentadora de antígenos presenta a un linfocito T fragmentos de antígeno unidos al HLA, este linfocito T se une a los fragmentos y se activa.

• Los linfocitos B pueden ser activados directamente por los invasores.
• Una vez activados, los glóbulos blancos ingieren a los invasores, los destruyen o ambas cosas.
• Por lo general, para destruir a un invasor se necesita más de un tipo de glóbulos blancos.
• Las células inmunitarias, como los macrófagos y los linfocitos T activados, liberan sustancias que atraen a otras células inmunitarias a la zona conflictiva, lo cual moviliza las defensas.

Los propios invasores pueden liberar sustancias que atraen a las células inmunitarias. La resolución comprende el confinamiento del invasor y su eliminación del organismo. Después de que los invasores han sido eliminados, la mayoría de los glóbulos blancos se autodestruyen y son digeridos; los que se salvan se denominan células de memoria (linfocitos de memoria).

¿Quién presenta los antígenos a los linfocitos T?

Descriptor en español:

Células Presentadoras de Antígenos Descriptor células presentadoras de antígenos Término(s) alternativo(s) célula presentadora de antígenos células inmunológicas accesorias Nota de alcance: Grupo heterogéneo de células inmunocompetentes que intervienen en la respuesta inmunitaria celular mediante el procesamiento y la presentación de antígenos a las células T. Las células presentadoras de antígeno clásicas son los MACRÓFAGOS, las CÉLULAS DENDRÍTICAS, las CÉLULAS DE LANGERHANS y los LINFOCITOS B. Las CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES no son células presentadoras de antígeno tradicionales pero, como tienen el antígeno en su superficie celular en forma de INMUNOCOMPLEJOS para el reconocimiento de las células B, son consideradas como tales por algunos autores.

/td> Descriptor en inglés: Antigen-Presenting Cells Descriptor en portugués: Células Apresentadoras de Antígenos Descriptor en francés: Cellules présentatrices d’antigène Término(s) alternativo(s): Célula Presentadora de Antígeno Células Inmunológicas Accesorias Código(s) jeráquico(s): A11.066 A15.382.066 Identificador Único RDF: https://id.nlm.nih.gov/mesh/D000938 Nota de alcance: Grupo heterogéneo de células inmunocompetentes que intervienen en la respuesta inmunitaria celular mediante el procesamiento y la presentación de antígenos a las células T. Las células presentadoras de antígeno clásicas son los MACRÓFAGOS, las CÉLULAS DENDRÍTICAS, las CÉLULAS DE LANGERHANS y los LINFOCITOS B, Las CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES no son células presentadoras de antígeno tradicionales pero, como tienen el antígeno en su superficie celular en forma de COMPLEJO ANTÍGENO-ANTICUERPO para el reconocimiento de las células B, son consideradas como tales por algunos autores. Calificadores permitidos: CH química CL clasificación CY citología DE efectos de los fármacos EN enzimología IM inmunología ME metabolismo MI microbiología PA patología PH fisiología PS parasitología RE efectos de la radiación TR trasplante UL ultraestructura VI virología Vea también los descriptores: Activación de Linfocitos MeSH Antígenos de Histocompatibilidad Clase II MeSH Presentación de Antígeno MeSH Identificador de DeCS: 946 ID del Descriptor: D000938 Clasificación de la NLM: QW 568 Documentos indizados en la Biblioteca Virtual de Salud (BVS): Haga clic aquí para acceder a los documentos de la BVS Fecha de establecimiento: 01/01/1985 Fecha de entrada: 30/05/1984 Fecha de revisión: 09/07/2007

Células Presentadoras de Antígenos – Concepto preferido

UI del concepto	M0001402
Nota de alcance	Grupo heterogéneo de células inmunocompetentes que intervienen en la respuesta inmunitaria celular mediante el procesamiento y la presentación de antígenos a las células T. Las células presentadoras de antígeno clásicas son los MACRÓFAGOS, las CÉLULAS DENDRÍTICAS, las CÉLULAS DE LANGERHANS y los LINFOCITOS B. Las CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES no son células presentadoras de antígeno tradicionales pero, como tienen el antígeno en su superficie celular en forma de COMPLEJO ANTÍGENO-ANTICUERPO para el reconocimiento de las células B, son consideradas como tales por algunos autores.
Término preferido	Células Presentadoras de Antígenos
Término(s) alternativo(s)	Célula Presentadora de Antígeno Células Inmunológicas Accesorias